ASK1-p38α-FGF21経路を介した極性崩壊細胞の排除機構の解析

ASK1-p38α-FGF21通路对极化细胞的消除机制分析

基本信息

批准号：
20J14731
负责人：
小川基行
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J14731/
关键词：
細胞競合 FGF21 液性因子発がん細胞間相互作用 Scribble 物理的な力 MDCK細胞 ASK1 p38

项目摘要

細胞競合とは、異なる性質を持った同種の細胞が生存を争う現象である。例えば、発がん初期段階において、細胞競合によりがん変異細胞が正常細胞に排除されることが示されている。この現象は生体が持つ重要ながん抑制機構の一つであると考えられる。そのためこの分子機構の解明は、がん生物学の発展に貢献するのみならず、革新的ながん治療薬の開発に繋がるなど医学応用の観点からも重要な課題である。しかし、細胞競合制御機構の全貌は未解明である。本研究は、細胞極性制御因子Scribbleを欠損したがん変異細胞が細胞競合により排除される系を用いてその制御機構を解明することを目的とした。昨年度までに、Scribbleを欠損したがん変異細胞が線維芽細胞増殖因子FGF21を分泌して細胞競合を誘導することを解明した。ASK1-p38経路を介して分泌されたFGF21は、周囲の正常細胞を誘引することで、Scribble欠損細胞が物理的に圧迫され排除されるという液性因子を介した新たな細胞競合機構を提唱し、論文を発表した。今年度は、Scribbleの欠損によるFGF21の発現誘導機構を解析した。その結果、Scribbleの欠損により産生が亢進する一酸化窒素NOがFGF21の発現誘導を担うことを見出した。先行報告より、ASK1はNOによりS-ニトロシル化という翻訳後修飾を受けて活性化することが知られている。したがって、ASK1のS-ニトロシル化が細胞競合誘導因子FGF21の分泌を介して細胞競合を誘導するというモデルを立てるに至った。

细胞竞争是具有不同性质的同类型细胞为了生存而竞争的现象。例如，研究表明，在癌变的早期阶段，癌症突变细胞由于细胞竞争而被正常细胞淘汰。这种现象被认为是生物体具有的重要的抑癌机制之一。因此，阐明这一分子机制不仅有助于癌症生物学的发展，而且从医学应用的角度来看也是一个重要问题，例如导致创新癌症疗法的发展。然而，细胞竞争控制机制的完整情况仍然未知。本研究的目的是阐明使用一种系统的调节机制，在该系统中，缺乏细胞极性调节剂 Scribble 的癌症突变细胞通过细胞竞争被消除。去年，我们发现缺乏Scribble的癌症突变细胞会分泌成纤维细胞生长因子FGF21来诱导细胞竞争。我们提出了一种由体液因子介导的新细胞竞争机制，其中通过 ASK1-p38 途径分泌的 FGF21 吸引周围的正常细胞，从而物理挤压并消除 Scribble 缺陷细胞，发表了一篇论文。今年，我们分析了 Scribble 缺陷诱导 FGF21 表达的机制。结果，我们发现一氧化氮 NO 的产生因 Scribble 缺陷而增强，它负责诱导 FGF21 表达。从之前的报道中，我们知道 ASK1 是由 NO 介导的翻译后修饰（称为 S-亚硝基化）激活的。因此，我们开发了一个模型，其中ASK1的S-亚硝基化通过分泌细胞竞争诱导因子FGF21来诱导细胞竞争。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

FGF21 Induced by the ASK1-p38 Pathway Promotes Mechanical Cell Competition by Attracting Cells

DOI：
10.1016/j.cub.2020.11.052
发表时间：
2020-12
期刊：
Current Biology
影响因子：
9.2
作者：
M. Ogawa;Yosuke Kawarazaki;Yasuyuki Fujita;I. Naguro;H. Ichijo
通讯作者：
M. Ogawa;Yosuke Kawarazaki;Yasuyuki Fujita;I. Naguro;H. Ichijo

Scribble欠損細胞から分泌されるFGF21は細胞競合を誘導する

Scribble 缺陷细胞分泌的 FGF21 诱导细胞竞争

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
小川基行;名黒功;一條秀憲
通讯作者：
一條秀憲

週刊医学のあゆみ

每周医学史

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yuko Shimizu-Motohashi;Hirofumi Komaki;Shin’ichi Takeda;Yoshitsugu Aoki;青木吉嗣;青木吉嗣;青木吉嗣;青木吉嗣;青木吉嗣;青木吉嗣;青木吉嗣;青木吉嗣;青木吉嗣;青木吉嗣
通讯作者：
青木吉嗣

細胞競合における"kick-me-out"シグナル、FGF21の発見

FGF21 的发现，细胞竞争中的“踢我”信号