統計力学モデルによるタンパク質のダイナミクス解析

使用统计力学模型进行蛋白质动力学分析

基本信息

批准号：
20J11762
负责人：
大岡紘治
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

天然変性タンパク質は単独では特定の安定な構造をとらず、標的との結合により構造を形成し機能を発現する。本研究は、タンパク質の構造ベースの統計力学モデルであるWSMEモデルの拡張により、自由エネルギー地形に基づくタンパク質のダイナミクスの記述及び天然変性タンパク質への応用を目指した。そこで、任意の位置に複数の非局所的相互作用が導入可能な拡張型モデルを考案し、効率的な厳密解の計算手法を確立した。さらに非局所的相互作用の形成と切断を伴う、より一般化された分配関数についても計算手法を確立した。天然変性タンパク質であるc-Mybの転写活性化ドメインとその標的となるKIXに対し、分子動力学計算に基づいてタンパク質内及びタンパク質間のコンタクトエネルギーを評価し、フォールディングにおける自由エネルギー地形を計算した。拡張型モデルによるさらなる計算により、天然変性タンパク質の結合とフォールディングのメカニズムの予測が期待される。さらに本研究は、フォールディング自由エネルギー地形に基づいた、タンパク質への変異導入による安定性の変化の予測を目指した。そこでリゾチーム、αラクトアルブミンに対して、天然状態の各コンタクトを除去した網羅的な自由エネルギー地形の計算と解析を行った。その結果、フォールディング過程における各コンタクトの安定性が評価でき、さらにフォールディング経路を変化させるような変異の組み合わせの予測に成功した。今回の変異体の予測は、フォールディング過程を考慮した新しいタンパク質のデザイン手法の開発につながることが期待される。今後、これらの結果について論文として発表する。

自然变性的蛋白质不单独使用特定的稳定结构，而是在与靶标结合时形成结构并表达功能。这项研究旨在通过扩展WSME模型（一种基于结构的蛋白质统计力学模型）来描述基于自由能形地图的蛋白质动力学，并将其应用于自然变性的蛋白质。因此，设计了一个能够在任何位置引入多个非局部相互作用的扩展模型，并建立了一种计算严格解决方案的有效方法。此外，已经建立了用于更概括的分区函数的计算方法，涉及非局部相互作用的形成和分裂。根据天然变性蛋白C-MYB的转录激活结构域及其靶KIX的转录激活结构域的分子动力学计算，评估了蛋白质内接触和蛋白间接触能，并计算了折叠中的自由能形地。预计使用扩展模型的进一步计算可以预测天然构成蛋白质的结合和折叠机制。此外，这项研究旨在预测基于折叠自由能形地的诱变导致蛋白质引起的稳定性变化。因此，计算并分析了综合的自由能形态图，并分析溶菌酶和α肌蛋白，其中消除了自然状态中的每种接触。结果，评估了折叠过程中每个接触的稳定性，此外，成功预测了改变折叠途径的突变的组合。希望这次突变体的预测能够考虑到折叠过程的新蛋白质设计方法的发展。这些结果将在将来作为论文发表。