胆膵癌に対する抗PD-1モノクローナル抗体併用REIC遺伝子治療

REIC基因疗法联合抗PD-1单克隆抗体治疗胆胰癌

• 批准号: 19K17462
• 负责人: 内田 大輔
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17462/
• 关键词: 遺伝子治療; 腫瘍免疫; ICI; REIC; PD-1; DKK3; DKK-3; REIC/Dkk-3; 膵癌; 胆管癌

REIC/Dkk-3遺伝子(以下REIC)は、様々な固形癌において発現が低下しており、アデノウィルスベクター（Ad-REIC）を用いてREIC遺伝子を強制発現させることにより、様々な固形癌において癌細胞特異的なアポトーシスを誘導することが報告されている。前立腺癌、悪性中皮腫、肝癌、膵癌については医師主導治験が開始されており、今後、他剤との併用効果についても臨床試験による評価を検討中である。膵癌、 胆道癌、肝細胞癌においては、基礎実験における抗腫瘍効果が既に示されており、抗癌剤併用によるシナジーも報告している。本研究では、胃癌、大腸癌といった消化管癌細胞株においても検証を行い、Ad-REICによるアポトーシス誘導能を確認した。またREICの腫瘍免疫効果に着目し、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）とAd-REICの併用による抗腫瘍効果を検証するため種々の実験を行った。Ad-REICによるREIC遺伝子導入の副産物として産生される過剰なREIC蛋白が樹状細胞の分化誘導を促し、腫瘍抗原提示およびキラーT細胞活性化に よる腫瘍免疫を誘導することは既報にて報告したが、ICIを併用することでさらに腫瘍免疫効果を誘導することが期待される。膵癌細胞株、胆道癌細胞株、胃癌細胞株、大腸細胞株をそれぞれヒト末梢血単核細胞(PBMC）と共培養し、Ad-REIC、およびICI(ペンブロリズマブ)を負荷した際の効果について実験を行った。癌腫や細胞株による違いはあるものの、PBMCの細胞障害性が亢進することが確認された。今後はimmunocompetent mouseを用いたin vivo試験において、Ad-REIC+ICI併用療法の抗腫瘍効果の検証を行う予定である。併せて、REIC強制発現下の腫瘍微小環境における免疫細胞の変化の検証についても検討する。

REIC/Dkk-3基因(以下简称REIC)的表达在各种实体癌中降低，通过使用腺病毒载体(Ad-REIC)强制REIC基因表达，可以在各种实体瘤中检测出癌细胞。据报道，它诱导实体瘤特异性细胞凋亡。研究人员发起的针对前列腺癌、恶性间皮瘤、肝癌和胰腺癌的临床试验已经启动，目前正在考虑进行临床试验来评估与其他药物联合使用的效果。其抗肿瘤作用已在胰腺癌、胆道癌和肝细胞癌的基础实验中得到证实，并且与抗癌药物组合的协同作用也有报道。在本研究中，我们还验证了Ad-REIC诱导胃癌、结直肠癌等胃肠道癌细胞系凋亡的能力。我们还关注REIC的肿瘤免疫作用，并进行了各种实验来验证免疫检查点抑制剂（ICI）和Ad-REIC组合的抗肿瘤作用。此前已有报道称，Ad-REIC导入REIC基因时产生的过量REIC蛋白可促进树突状细胞的分化，并通过肿瘤抗原呈递和杀伤T细胞活化诱导肿瘤免疫，但与ICI联合使用有望进一步促进肿瘤免疫。诱导肿瘤免疫作用。将胰腺癌细胞系、胆道癌细胞系、胃癌细胞系和结肠细胞系与人外周血单个核细胞（PBMC）共培养，并进行实验以考察负载Ad-REIC和ICI的效果。派姆单抗）。尽管根据癌症和细胞系存在差异，但已证实PBMC的细胞毒性增强。未来，我们计划在免疫活性小鼠的体内研究中验证Ad-REIC + ICI联合疗法的抗肿瘤效果。此外，我们还将验证REIC强制表达下肿瘤微环境中免疫细胞的变化。

项目成果

The Efficacy of REIC/Dkk-3 Gene Therapy for Pancreaticobiliary Carcinoma

REIC/Dkk-3基因治疗胰胆癌的疗效

• 发表时间: 2019
• 作者: Daisuke Uchida; Hidenori Shiraha; Emi Tanaka; Hironari Kato; Hiroyuki Okada
• 通讯作者: Hiroyuki Okada

Promising gene therapy using an adenovirus vector carrying REIC/Dkk-3 gene for the treatment of biliary cancer.

使用携带 REIC/Dkk-3 基因的腺病毒载体治疗胆道癌的基因疗法有前景。

• DOI: 10.2174/1566523220666200309125709
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 3.6
• 作者: Emi Tanaka;Daisuke Uchida; Hidenori Shiraha; Hironari Kato; Atsushi Oyama; Masaya Iwamuro; Masami Watanabe; Hiromi Kumon; Hiroyuki Okada
• 通讯作者: Hiroyuki Okada

The Efficacy of REIC/Dkk-3 Gene Therapy for Pancreaticobiliary Carcinoma

REIC/Dkk-3基因治疗胰胆癌的疗效

• 发表时间: 2019
• 作者: Daisuke Uchida; Hidenori Shiraha; Emi Tanaka; Hironari Kato; Hiroyuki Okada
• 通讯作者: Hiroyuki Okada

Promising gene therapy using an adenovirus vector carrying REIC/Dkk-3 gene for the treatment of biliary cancer.

使用携带 REIC/Dkk-3 基因的腺病毒载体治疗胆管癌的基因疗法有前景。

• DOI: 10.2174/1566523220666200309125709
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 3.6
• 作者: Emi Tanaka;Daisuke Uchida; Hidenori Shiraha; Hironari Kato; Atsushi Oyama; Masaya Iwamuro; Masami Watanabe; Hiromi Kumon; Hiroyuki Okada
• 通讯作者: Hiroyuki Okada