小児がん治療の致死的合併症である肝中心静脈閉塞症候群の病態解明と新規治療法の開発

阐明儿童癌症治疗致命并发症——肝中心静脉阻塞综合征的发病机制并开发新的治疗方法

• 批准号: 19K17323
• 负责人: 酒井 清祥
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17323/
• 关键词: VOD; NETs; GVHD; 小児がん; 血小板; 化学療法; 好中球エラスターゼ阻害剤

本研究の目的は難治疾患であるVODの病態解明と新規治療法の模索である。研究計画として、マウスに肝臓類洞内皮障害を起こしやすいとされるアルキル化剤（エンドキサン）、臨床的にVODを起こしやすいとされている抗がん性抗生物質を投与しVODモデルを作成する。経時的に犠牲死させたモデルより肝、小腸、を採取し障害の程度を組織学的に検討する。類洞閉塞を組織学的に証明する。閉塞の原因として血管の狭小化や血栓の評価を行う。小腸粘膜の障害を組織学的に評価する。血管内皮障害の証明として、von Willebrand factor:vWF、レレクチン、ケモカイン、vascular endothelial growth factor：VEGF、を血液検体ならびに肝組織免疫染色で証明する。研究の結果、アルキル化剤の至適投与量の設定が困難であり、アルキル化剤によるVODモデル作成が至難であった。よってアルキル化剤だけではなく、肝類洞内皮障害について同様の病態と考えられる異種骨髄移植によるGVHD(graft versus host disease)による肝障害モデルに着目し、検討を行なっている。GVHDモデルの作成は完成し、肝類洞の炎症細胞浸潤を確認し、肝障害の証明を得た。現在はアルキル化剤によるVODモデルの作成と並行して、GVHDモデルによる好中球エラスターゼ阻害剤、抗血小板剤の肝障害抑制効果の検討を行なっている最中である。

本研究的目的是阐明VOD这一疑难杂症的病理机制，并探索新的治疗方法。该研究计划是通过给小鼠注射烷化剂（endoxan）和抗癌抗生素（临床上已知会导致 VOD）来创建 VOD 模型。烷化剂（endoxan）已知会导致肝窦内皮损伤。随着时间的推移，从处死的模型中收集肝脏和小肠，并通过组织学检查损伤程度。组织学显示正弦阻塞。评估血管狭窄或血栓是否是闭塞的原因。组织学评估小肠粘膜的损伤。作为血管内皮损伤的证据，使用血液样本和肝组织免疫染色证明了血管性血友病因子 (vWF)、反射素、趋化因子和血管内皮生长因子 (VEGF)。研究的结果是，很难设定烷化剂的最佳剂量，并且使用烷化剂创建VOD模型也极其困难。因此，我们不仅关注烷化剂，还关注异种骨髓移植引起的GVHD（移植物抗宿主病）引起的肝损伤模型，这被认为是与肝窦内皮功能障碍类似的病理状况。 GVHD模型制作完成，证实肝窦内有炎症细胞浸润，为肝损伤提供证据。目前，在使用烷化剂创建VOD模型的同时，我们正在使用GVHD模型研究中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂和抗血小板药物的肝损伤抑制作用。

项目成果

Strangulated ileus due to an ovarian cyst in a neonate

新生儿卵巢囊肿所致绞窄性肠梗阻

• 发表时间: 2020
• 作者: Seisho Sakai ; Kozo Nomura ; Mizuho Tomida ; Kentaro Hayashi ; Takashi Tsutsuno ; Honami Mizushima ; Yusuke Mitani
• 通讯作者: Yusuke Mitani

Neuroblastoma with ovarian and pancreatic metastasis

神经母细胞瘤伴卵巢和胰腺转移

• DOI: 10.1016/j.epsc.2021.101996
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 0.4
• 作者: Sakai Seisho;Nomura Kozo;Abe Takatoshi;Hayashi Kentaro;Tsutsuno Takashi;Mizushima Honami;Noguchi Kazuhiro;Fujiki Toshihiro;Kuroda Rie;Araki Raita;Ikawa Yasuhiro
• 通讯作者: Ikawa Yasuhiro

Mesenteric abscess caused by coinfection with Bacillus Calmette-Gu?rin and Phialemonium sp. in chronic granulomatous disease

卡介苗和Phialemonium sp.合并感染引起的肠系膜脓肿。

• DOI: 10.1016/j.idcr.2022.e01375
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 1.5
• 作者: Miyazawa Hanae;Matsuda Yusuke;Sakai Seisho;Kamei Katsuhiko;Wada Taizo
• 通讯作者: Wada Taizo

Strangulated ileus due to an ovarian cyst in a neonate

新生儿卵巢囊肿所致绞窄性肠梗阻

• 发表时间: 2020
• 作者: Seisho Sakai ; Kozo Nomura ; Mizuho Tomida ; Kentaro Hayashi ; Takashi Tsutsuno ; Honami Mizushima ; Yusuke Mitani
• 通讯作者: Yusuke Mitani

Mesenteric abscess caused by coinfection with Bacillus Calmette-Gu?rin and Phialemonium sp. in chronic granulomatous disease

卡介苗和Phialemonium sp.合并感染引起的肠系膜脓肿。

• DOI: 10.1016/j.idcr.2022.e01375
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 1.5
• 作者: Miyazawa Hanae;Matsuda Yusuke;Sakai Seisho;Kamei Katsuhiko;Wada Taizo
• 通讯作者: Wada Taizo