プロテアソーム結合ユビキチンリガーゼによるタンパク質分解制御

通过蛋白酶体结合的泛素连接酶控制蛋白质降解

• 批准号: 20H03214
• 负责人: 土屋 光
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03214/
• 关键词: タンパク質分解; ユビキチンリガーゼ; プロテアソーム; 蛋白質分解

ユビキチン・プロテアソーム系は選択的なタンパク質分解を実行することで様々な生命現象を制御している。従来、ユビキチン化された基質タンパク質はプロテアソームに直接認識され分解されると信じられてきたが、プロテアソームと一過的かつ極微量（sub-stoichiometric）に相互作用する様々な相互作用タンパク質群がプロテアソームの分解サイクルを正負に制御することが徐々にわかってきた。我々はプロテアソームと相互作用するタンパク質群の網羅的解析によりユビキチンリガーゼE6AP（アンジェルマン症候群・自閉症の責任遺伝子、さらに子宮頸がんに関与）などの複数の疾患関連ユビキチンリガーゼがプロテアソームと相互作用すること、さらに、E6APがRpn10（ユビキチン受容体）の機能未知ドメインに相互作用することを見出した。本研究ではこれらのプロテアソーム結合性ユビキチンリガーゼが、プロテアソーム上で何をユビキチン化するのか？プロテアソーム依存的なタンパク質分解をどのように制御するのか？を明らかにし、さらに疾患との関連性を明確にする。本年度はRpn10のE6AP結合ドメインに新たなユビキチンリガーゼが相互作用すること、この相互作用ドメインがプロテアソームの液-液相分離の制御に重要であることを明らかとした。

泛素-蛋白酶体系统通过选择性降解蛋白质来控制各种生物现象。传统上认为泛素化底物蛋白直接被蛋白酶体识别和降解，但多种与蛋白酶体瞬时且亚化学计量相互作用的相互作用蛋白逐渐清楚，分解循环可以正向和负向控制。通过对与蛋白酶体相互作用的蛋白质基团的综合分析，我们发现多种与疾病相关的泛素连接酶，例如泛素连接酶E6AP（一种与天使综合征和自闭症有关的基因，也与宫颈癌有关）与蛋白酶体相互作用此外，我们发现 E6AP 与 Rpn10（泛素受体）中的未知功能域相互作用。在这项研究中，我们研究了这些蛋白酶体结合泛素连接酶对蛋白酶体的泛素化作用。如何控制蛋白酶体依赖性蛋白质降解？并进一步明确与疾病的关系。今年，我们发现一种新的泛素连接酶与 Rpn10 的 E6AP 结合域相互作用，并且这种相互作用域对于控制蛋白酶体的液-液相分离非常重要。

项目成果

The ubiquitin ligase UBE3A negatively regulates the 26S proteasome by ubiquitylation of PSMD4

泛素连接酶 UBE3A 通过 PSMD4 泛素化负向调节 26S 蛋白酶体

• 发表时间: 2021
• 作者: Tsuchiya Hikaru;Kei Okatsu;Fukai Shuya;Yasushi Saeki
• 通讯作者: Yasushi Saeki

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プロテアソーム液滴基質のプロテオーム解析

蛋白酶体液滴底物的蛋白质组学分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 土屋光;佐伯泰
• 通讯作者: 佐伯泰