Analysis of renal factors promoting the onset and severity of non-obese type 2 diabetes

促进非肥胖2型糖尿病发病及严重程度的肾脏因素分析

基本信息

批准号：
20H03157
负责人：
鈴木浩悦
金额：
$ 9.32万
依托单位：
Nippon Veterinary and Life Science University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

1　糖尿病に対する腎実質寄与：糖尿病発症期のDEKにおける腎実質の半減は糖尿病に伴う病態を全般的に軽減した。さらに、DEKでは腎尿細管における細胞増殖活性が亢進しているが、片側腎摘出によって残存腎の細胞増殖活性はさらに増大し、術後11週を過ぎると、腎重量は偽手術群の同側の2倍に達し、その後糖尿病を発症する個体が現れた。一方、生後の腎臓の成長期である40日齢（糖尿病発症前）に片側腎摘出を行うと、糖尿病の発症が促進され、腎重量は3倍以上に増大した。2　発症期の腎臓における糖尿病誘導因子：DEKにおける糖尿病発症と非発症、DEKの母系統であるLEA-PET系統のラットに関して、腎臓の網羅的遺伝子発現解析を実施した。結果は令和4年度にまとめる予定である。腎組織におけるグルコース代謝に関連した蛋白質（グルコーストランスポーター、糖新生の律速酵素、インスリン分解酵素）の解析については、条件出しまでを行った。3　蔗糖負荷の影響：DEKの糖尿病は腎実質の増大やインスリン分泌能の異常と言った遺伝的要因によると考えられるが、一般的には環境要因も糖尿病の発症に影響を及ぼす。糖尿病発症前の40日齢から蔗糖水溶液を飲水させ、糖尿病の発症に影響するのか否かを調査したが、蔗糖投与が糖尿病の発症を促進することはなく、腎重量に対しても影響はなかった。4　遺伝要因の解析：連鎖解析により12番染色体上に腎重量の増大に関連する遺伝子がマップされ、この領域にD-アミノ酸酸化酵素（DAO）遺伝子の機能喪失型変異が同定された。この突然変異はLEA系統に由来するが、同系統で腎実質の増大は報告されていない。以上の結果から、DEKの糖尿病は尿細管細胞の増殖活性の亢進を伴う腎実質の増大が原因となっており、その異常にはDAOの欠損が関わっていると考えられる。

1.肾实质对糖尿病的贡献：在糖尿病发作期间，将DEK中的肾实质减半通常可以缓解与糖尿病相关的病理状况。此外，DEK增强了肾小管中的细胞增殖活性，但单侧肾切除进一步增加了剩余肾脏中的细胞增殖活性，并且术后11周后，肾脏重量低于假手术组的同侧肾脏。有些人患上了糖尿病。另一方面，在出生后肾脏生长期40日龄（糖尿病发病前）进行单侧肾切除时，糖尿病发病加速，肾脏重量增加3倍以上。 2.发病阶段肾脏中的糖尿病诱发因素：对DEK母系LEA-PET品系的大鼠进行肾脏中糖尿病发病和非糖尿病的全面基因表达分析。结果预计于 2020 财年编制。建立了分析肾组织中与葡萄糖代谢相关的蛋白质（葡萄糖转运蛋白、糖异生限速酶和胰岛素降解酶）的条件。 3.蔗糖负荷的影响：DEK中的糖尿病被认为是由于肾实质增大和胰岛素分泌能力异常等遗传因素造成的，但一般环境因素也会影响糖尿病的发病。我们通过从糖尿病发病前 40 天开始给它们喂水，研究了蔗糖水溶液是否会影响糖尿病的发病，但给予蔗糖并不会加速糖尿病的发病，对肾脏重量也没有影响。 4.遗传因素分析：连锁分析在12号染色体上定位了一个与肾脏重量增加相关的基因，并在该区域发现了D-氨基酸氧化酶（DAO）基因的功能丧失突变。尽管该突变源自 LEA 菌株，但尚未报道该菌株肾实质增大。从以上结果可知，DEK中的糖尿病是由于肾实质肥大伴随着肾小管细胞的增殖活性增强而引起的，并且认为DAO的缺乏与该异常有关。