Structural analysis and regulation of transcription factor complexes involved in tumor development and progression.

参与肿瘤发生和进展的转录因子复合物的结构分析和调控。

基本信息

批准号：
20H02910
负责人：
宮園健一
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Fasmac Co., Ltd. (2022-2023)The University of Tokyo (2020-2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

サイトカインの一種であるトランスフォーミンググロースファクターβ（TGF-β）は、細胞の増殖、分化、細胞死（アポトーシス）、免疫調節、血管新生、細胞外マトリックス産生、老化等の多様な生命機能を制御する。TGF-βシグナル伝達系の機能不全はこれらの生命機能の制御に異常をきたすため、重篤な疾病の原因となることが多い。TGF-βシグナル伝達系の機能不全によって引き起こされる代表的な疾病として、「がん」があげられる。TGF-βは細胞増殖抑制能を有するため、TGF-βシグナルの機能不全によって細胞の異常な増殖、つまりがん化が起こる一方、がん微小環境で過剰生産されるTGF-βシグナルは、がんの悪性化（浸潤や転移）を誘導することが知られている。そのためTGF-βシグナルを人為的に制御する技術は、がんの克服に向けて非常に重要視されている。これまでに、TGF-βシグナルの刺激に応じて形成される多様な転写因子複合体に着目し、そのタンパク質分子間相互作用形成阻害を通じたTGF-βシグナルの精密な制御を目指した研究を行った。転写因子複合体の形成阻害分子を設計するため、これまでに、SMAD3-FOXH1（転写因子）複合体、SMAD2-SKI（転写抑制因子）複合体、SMAD2-MAN1（シグナル終結因子）複合体、SMAD2-CBP（転写活性化因子）複合体の構造を明らにしており、構造に基づいて設計したCBP改変ペプチドは、TGF-βシグナルの抑制が可能であることを示している。本年度は、タンパク質分子間相互作用の阻害を通じたTGF-βシグナルの活性化を目指し、SMAD2-TMEPAI複合体構造およびSMAD2-Mixer複合体構造に基づいたTGF-βシグナル活性化ペプチドの設計及び機能評価を行い良好な結果を得た。

转化生长因子β（TGF-β）是一种细胞因子，可调节各种生命功能，包括细胞增殖，分化，细胞死亡（凋亡），免疫调节，血管生成，细胞外基质产生和衰老。 TGF-β信号系统的功能障碍会导致这些生物学功能的调节异常，并且通常是严重疾病的原因。癌症是由TGF-β信号系统功能障碍引起的典型疾病。由于TGF-β具有抑制细胞增殖的能力，因此TGF-β信号功能障碍会导致异常细胞增殖，即癌症，而在癌症微环境中产生过量的TGF-β信号已诱导恶性（侵袭和转移）。因此，在克服癌症中，用于人为控制TGF-β信号的技术处于非常重要的水平。迄今为止，我们集中在响应TGF-β信号的响应中形成的各种转录因子复合物，并通过抑制蛋白质 - 分子相互作用的形成来精确调节TGF-β信号的研究。为了设计抑制转录因子复合物形成的分子，SMAD3-FOXH1（转录因子）复合物，Smad2-Ski（转录阻遏物）复合物，SMAD2-MAN1（信号终止）（信号终止因子）复合物和SMAD2-CBP（转录激活因子）的结构已显示出该结构cbp pectfeide cans cand cand cand cand pectect pectexs cans cans cans cand cand cans cans cand cypect pectect pecteDe sign cans cand cypect pectect pecteft the smad2-man1（信号终止）。在今年，我们旨在通过抑制蛋白质 - 分子相互作用来激活TGF-β信号，并根据SMAD2-TMEPAI复合结构和SMAD2-Mixer复合结构设计和评估了功能性肽，以获得良好的结果。