Structural analysis and regulation of transcription factor complexes involved in tumor development and progression.

参与肿瘤发生和进展的转录因子复合物的结构分析和调控。

基本信息

批准号：
20H02910
负责人：
宮園健一
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Fasmac Co., Ltd. (2022-2023)The University of Tokyo (2020-2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

サイトカインの一種であるトランスフォーミンググロースファクターβ（TGF-β）は、細胞の増殖、分化、細胞死（アポトーシス）、免疫調節、血管新生、細胞外マトリックス産生、老化等の多様な生命機能を制御する。TGF-βシグナル伝達系の機能不全はこれらの生命機能の制御に異常をきたすため、重篤な疾病の原因となることが多い。TGF-βシグナル伝達系の機能不全によって引き起こされる代表的な疾病として、「がん」があげられる。TGF-βは細胞増殖抑制能を有するため、TGF-βシグナルの機能不全によって細胞の異常な増殖、つまりがん化が起こる一方、がん微小環境で過剰生産されるTGF-βシグナルは、がんの悪性化（浸潤や転移）を誘導することが知られている。そのためTGF-βシグナルを人為的に制御する技術は、がんの克服に向けて非常に重要視されている。これまでに、TGF-βシグナルの刺激に応じて形成される多様な転写因子複合体に着目し、そのタンパク質分子間相互作用形成阻害を通じたTGF-βシグナルの精密な制御を目指した研究を行った。転写因子複合体の形成阻害分子を設計するため、これまでに、SMAD3-FOXH1（転写因子）複合体、SMAD2-SKI（転写抑制因子）複合体、SMAD2-MAN1（シグナル終結因子）複合体、SMAD2-CBP（転写活性化因子）複合体の構造を明らにしており、構造に基づいて設計したCBP改変ペプチドは、TGF-βシグナルの抑制が可能であることを示している。本年度は、タンパク質分子間相互作用の阻害を通じたTGF-βシグナルの活性化を目指し、SMAD2-TMEPAI複合体構造およびSMAD2-Mixer複合体構造に基づいたTGF-βシグナル活性化ペプチドの設計及び機能評価を行い良好な結果を得た。

转化生长因子β（TGF-β）是细胞因子的一种，控制细胞增殖、分化、细胞死亡（凋亡）、免疫调节、血管生成、细胞外基质产生和衰老等多种生物学功能。 TGF-β信号转导系统的功能障碍会导致这些重要功能的控制异常，并且常常是严重疾病的原因。癌症是一种典型的由TGF-β信号转导系统功能障碍引起的疾病。 TGF-β具有抑制细胞生长的能力，因此TGF-β信号的功能障碍会导致细胞异常增殖，或者癌变，而癌症微环境中过量产生的TGF-β信号会导致诱导细胞的恶性转化（侵袭和转移）。癌症。因此，人工控制TGF-β信号的技术对于抗击癌症具有重要意义。迄今为止，我们专注于响应TGF-β信号刺激而形成的各种转录因子复合物，并进行了旨在通过抑制蛋白质分子之间相互作用的形成来精确控制TGF-β信号的研究。为了设计抑制转录因子复合物形成的分子，我们迄今为止研究了SMAD3-FOXH1（转录因子）复合物、SMAD2-SKI（转录抑制子）复合物、SMAD2-MAN1（信号终止因子）复合物、而SMAD2-CBP（转录激活剂）复合物的结构已被阐明，基于该结构设计的CBP修饰肽已被证明能够抑制TGF-β信号。今年，我们将基于SMAD2-TMEPAI复合物结构和SMAD2-Mixer复合物结构设计并功能评估TGF-β信号激活肽，旨在通过抑制蛋白质-蛋白质相互作用来激活TGF-β信号，并获得良好的结果。结果。