抗菌薬による腸内フローラの変化が及ぼすCYP3A4代謝薬剤の薬効・安全性への影響

抗生素引起的肠道菌群变化对CYP3A4代谢药物疗效和安全性的影响

基本信息

批准号：
19K16443
负责人：
八木達也
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-03-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16443/
关键词：
CYP3A4 薬物間相互作用抗菌薬腸内フローラ

项目摘要

本研究では、ヒトにおいて、いまだ明らかにされていない抗菌薬投与による腸内フローラの変化が及ぼすCYP3A4代謝薬剤への影響およびそのメカニズムを明らかにすることを目的に、①抗菌薬投与によるCYP3A4代謝薬剤の薬効・有害作用発現頻度の解析（医療データベース研究）、②抗菌薬投与によるCYP3A4代謝薬剤の薬物動態・腸内細菌叢の変化の評価（臨床薬理研究）および ③ 抗菌薬投与の模擬環境下におけるヒト肝細胞、腸管細胞でのCYP3A4代謝薬剤の代謝に関わる因子の遺伝子発現・活性の評価（基礎薬理研究）を実施する予定である。これまでに the Swedish National Register Systemに加えて浜松医大の臨床研究D☆Dを用い、すべての直接経口抗凝固薬（CYP3A4代謝薬剤）服用患者を対象としたCohort研究を実施した。DOACとキノロン系抗菌薬の併用を曝露とし、出血（脳血管、消化管）の発症率をDOACとDoxycycline（日本ではMinocycline）の併用患者群で比較した。解析には、cox regressionを用いたcohort studyによりハザード比（95%信頼区間）を算出する方法を用いた。一方で、出血リスクにはDOACの服用期間も影響し、時間依存性交絡の影響もあることから、Case-time-control designにて検証を行った。その結果、Cohort designと同様の結果が得られた。現在、本邦の複数のデータベースを用いて、日本人集団での解析を実施している。本邦における出血リスクの比較については、海外との抗菌薬使用ガイドラインの違いなどもあり、Minocycline併用群との比較では不適切であると考え、他の抗菌薬をControlとした比較を実施している。

在本研究中，我们旨在阐明抗生素给药引起的肠道菌群变化对人体CYP3A4代谢药物的影响和机制（尚未阐明），分析药物疗效和不良反应频率（医学数据库研究）。 ), 2) 评估 CYP3A4 代谢药物的药代动力学和抗生素给药引起的肠道菌群变化（临床药理学研究），以及 3)我们计划在模拟抗生素给药环境下评估人肝细胞和肠细胞中CYP3A4代谢药物代谢相关因子的基因表达和活性（基础药理学研究）。迄今为止，除了瑞典国家注册系统外，我们还利用滨松医科大学的临床研究 D☆D 进行了一项针对所有直接口服抗凝剂（CYP3A4 代谢药物）的患者的队列研究。使用 DOAC 和喹诺酮类抗生素的组合作为暴露，比较了接受 DOAC 和多西环素（日本米诺环素）治疗的一组患者的出血（脑血管、胃肠道）发生率。该分析使用了一种利用 cox 回归的队列研究来计算风险比（95% 置信区间）的方法。另一方面，由于DOAC给药的持续时间也会影响出血风险，并且还有时间依赖性混杂因素的影响，因此我们进行了病例时间对照设计。结果，获得了与队列设计类似的结果。目前，我们正在使用日本的多个数据库对日本人群进行分析。关于日本出血风险的比较，我们认为由于与国外抗生素使用指南的差异，与米诺环素联合组进行比较是不合适的，因此我们使用其他抗生素作为对照进行比较。