トリプレットリピート病のリピート短縮による根源的治療法の開発

通过缩短重复序列开发三联体重复疾病的基本治疗方法

• 批准号: 19K22597
• 负责人: 中森 雅之
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-06-28 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K22597/
• 关键词: ハンチントン病; トリプレットリピート; 脊髄小脳失調症; DRPLA; 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症; 核酸標的低分子; 筋強直性ジストロフィー

遺伝子上の３塩基繰り返し配列の異常伸長が原因のトリプレットリピート病には、CAGリピートによるハンチントン病（HD）や脊髄小脳失調症、CTGリピートによる筋強直性ジストロフィーなどがあり、いずれもが根本的治療法のない進行性の難病である。これらの疾患では、異常伸長リピートから生じるmRNAや蛋白が障害を引き起こしており、負荷の原因となるリピート長が長いほど、重症となる傾向がある。またもう一つの特徴として、これら疾患の多くではリピート長が一定ではなく、年齢とともに伸長して症状の進行に寄与する。本研究では、こうした異常伸長リピートを短縮誘導して正常化するというこれまで試みられたことのない革新的アプローチで、トリプレットリピート病の根本的治療法開発を目指している。これまでに、トリプレットリピート病モデルマウスにおいて、CAG slip-out特異的核酸標的低分子ナフチリジンアザキノロン（NA）の脳室内持続的による伸長リピート短縮を実証したほか、リピート長依存的にマウス脳組織で発現が変動した遺伝子群も同定している。今年度は、申請者が確立したトリプレットリピート病モデル細胞において、siRNAを用いてこれら遺伝子を個別に長期間knock downした上で、リピート長変動を検証した。遺伝子発現抑制後のリピート長変化をみることで、リピート長依存的に発現変動がみられた遺伝子の中から、リピート結合分子によるリピート短縮に関与するものを同定した。

基因中三核苷酸重复序列异常扩增引起的三联体重复疾病包括亨廷顿病（HD）和CAG重复引起的脊髓小脑性共济失调，以及CTG重复引起的强直性肌营养不良，这些都需要从根本上进行治疗，并且是无法治愈的。无法控制的疾病。在这些疾病中，损伤是由异常扩增的重复序列产生的mRNA和蛋白质引起的，导致负载的重复序列长度越长，疾病往往越严重。许多这些疾病的另一个特征是重复长度不是恒定的，并且随着年龄的增长而增加，从而导致症状的进展。在这项研究中，我们的目标是使用一种以前从未尝试过的创新方法，通过诱导这些异常扩展的重复序列的缩短并使它们正常化，来开发三重重复疾病的基本治疗方法。到目前为止，在三重重复疾病模型小鼠中，我们已经证明通过脑室内持续施用小分子萘啶氮杂喹诺酮（NA）可以缩短延长的重复序列，NA是针对CAG滑出特异性核酸的，并且还证明了延长的重复序列的缩短。我们还鉴定了一组表达发生变化的基因，以重复长度依赖性方式延长了小鼠脑组织中的重复序列。今年，我们在申请人建立的三重重复疾病模型细胞中使用siRNA在较长时间内单独敲除这些基因，然后检查重复长度波动。通过观察基因表达抑制后重复长度的变化，我们从以重复长度依赖性方式观察到表达变化的基因中鉴定出参与通过重复结合分子缩短重复序列的基因。

项目成果

筋強直性ジストロフィーの中枢神経病態

强直性肌营养不良的中枢神经系统病理学

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuki Ito;Shuko Takeda;Tsuneo Nakajima;Akane Oyama;Hikari Takeshita;Kunihiro Miki;Yoichi Takami;Yasushi Takeya;Hiromi Rakugi;Ryuichi Morishita.;仁井見 英樹;稲城玲子;高阪真路;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

トリプレットリピート病の革新的遺伝子治療

三联体重复疾病的创新基因疗法

• 发表时间: 2020
• 作者: Ichinose Masakazu;Nishimura Masaharu;Akimoto Manabu;Kurotori Yasuhiro;Zhao Yihua;de la Hoz Alberto;Mishima Michiaki;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

Therapeutic approach for myotonic dystrophy: Recent advances in translational research

强直性肌营养不良的治疗方法：转化研究的最新进展

• DOI: 10.1111/ncn3.12499
• 发表时间: 2022
• 期刊: Neurology and Clinical Neuroscience
• 影响因子: 0.4
• 作者: Ochiai Y;Uchida Y;Tachikawa M;Couraud PO;Terasaki T.;Nakamori Masayuki
• 通讯作者: Nakamori Masayuki

分子病態と先端治療開発ー筋強直性ジストロフィー

分子病理学和先进治疗方法开发——强直性肌营养不良

• 发表时间: 2022
• 期刊: 医学と薬学
• 作者: Li H;Okada H;Suzuki S;Sakai K;Ichinohe N;Goto Y;Okada T;Inoue K.;Yosuke Togashi;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

A CTG repeat-selective chemical screen identifies microtubule inhibitors as selective modulators of toxic CUG RNA levels

• DOI: 10.1073/pnas.1901893116
• 发表时间: 2019-10-15
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Reddy, Kaalak;Jenquin, Jana R.;Berglund, J. Andrew
• 通讯作者: Berglund, J. Andrew