Elucidation of genetic factors that define myocardial vulnerability as a basis for the development of heart failure

阐明将心肌脆弱性定义为心力衰竭发展基础的遗传因素

基本信息

批准号：
21H02919
负责人：
伊藤薫
金额：
$ 11.4万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度作成した約1万人の一般的な心不全患者の高解像度ゲノムデータを用いて、低頻度で疾患オッズ比の高い遺伝子変異の解析を行った。アレル頻度0.01％以下の閾値を用いて生物学的効果量の高い遺伝子変異のみフィルタリングし、タンパク質切断変異、RNAスプラシングに影響を及ぼす変異（SpliceAIアルゴリズムにて選択）、ミスセンス変異の中でとくにタンパク質機能に影響を及ぼすもの（REVELスコアを使用）を選択的に取り出し、病原性の高い遺伝子変異について遺伝統計学的手法を用いて検討を行った。大規模バリアントデータベースthe genome aggregation database (https://gnomad.broadinstitute.org/)をリファレンスとして、心不全集団に顕著に多く存在する遺伝子変異を検討したところ、複数個の未報の遺伝子が候補として挙がった。一方、年齢や性別による補正が出来ないため、続いて約5000人のコントロールデータを用いてGene-based testを行った。その結果、多重検定補正を行ってもなお既報のTTN遺伝子の他、8個の遺伝子上の変異群が心不全患者集団に濃縮していることが判明した。またこれらの遺伝子変異の心不全発症オッズ比は～20程度と非常に効果が強く、加えてこれらの集団内頻度は6.7％と個々のアレル頻度から予想されるよりも高かった。一方、コントロール群においてもこれら遺伝子変異は1.1％存在していたが、病的意義は不明であった。その理由は浸透率の問題か、または未発症であるのか注意深く解釈する必要がある。総じて、これらの結果は心不全診療における、希少遺伝子変異の重要性を再度強調する結果となった。

利用去年创建的约 10,000 名普通心力衰竭患者的高分辨率基因组数据，我们分析了频率较低且对该疾病具有较高优势比的基因突变。使用等位基因频率0.01%或更低的阈值，我们选择性地过滤具有高生物效应的基因突变，特别是蛋白质切割突变、影响RNA剪接的突变（通过SpliceAI算法选择）和错义突变。选择那些影响疾病的基因（使用 REVEL 评分），并使用遗传统计方法检查高致病性基因突变。以大规模变异数据库基因组聚合数据库（https://gnomad.broadinstitute.org/）为参考，我们检查了心力衰竭人群中显着流行的基因突变，发现几个未报告的基因被鉴定为候选人。另一方面，由于无法校正年龄或性别，我们随后使用约 5,000 人的对照数据进行了基于基因的测试。结果发现，除了之前报道的TTN基因外，即使经过多次检测校正，心力衰竭患者群体中仍有8个基因的突变富集。此外，这些基因突变导致心力衰竭的优势比约为20，非常高，这些突变在人群中的频率为6.7%，高于个体等位基因频率的预期。另一方面，1.1%的基因突变存在于对照组，但其病理意义尚不清楚。有必要仔细解释其原因是外显率问题还是没有症状。总的来说，这些结果再次强调了罕见基因突变在心力衰竭治疗中的重要性。

项目成果

期刊论文数量（22）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

大規模NGSデータを基盤としたゲノム解析「大規模バイオバンクを用いたヒト循環器疾患ゲノム解析の最前線」

基于大规模NGS数据的基因组分析“利用大规模生物样本库进行人类心血管疾病基因组分析的最前沿”

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
伊藤　薫
通讯作者：
伊藤　薫

How Should We Apply Omics on Cardiovascular Diseases to Clinical Medicine?

如何将心血管疾病组学应用于临床医学？

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
伊藤　薫
通讯作者：
伊藤　薫

心臓　Vol.54　Heart's selection 1　これから5年間の臨床・基礎研究の強化に向けて「循環器疾患におけるゲノム・オミクス研究の過去・現在・未来の展望」

Heart Vol.54 Heart精选1“心血管疾病基因组学和组学研究的过去、现在和未来展望”，未来五年加强临床和基础研究

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
円山信之;伊藤　薫
通讯作者：
伊藤　薫

Genome-wide analysis identifies novel susceptibility loci for myocardial infarction

全基因组分析确定了心肌梗死的新易感位点

DOI：
10.1093/eurheartj/ehaa1040
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
39.3
作者：
Hartiala Jaana A;Ito Kaoru;Allayee Hooman
通讯作者：
Allayee Hooman

Artificial Intelligence: Practical Primer for Clinical Research in Cardiovascular Disease

人工智能：心血管疾病临床研究实用入门

DOI：
10.1161/jaha.119.012788
发表时间：
2019-08-27
期刊：
Journal of the American Heart Association: Cardiovascular and Cerebrovascular Disease
影响因子：
0
作者：
N. Kagiyama;S. Shrestha;P. Farjo;P. Sengupta
通讯作者：
P. Sengupta