A multi-omics study to elucidate the novel molecular basis of the complex traits and ethnicity in Brugada syndrome

一项多组学研究阐明布鲁格达综合征复杂特征和种族的新分子基础

基本信息

批准号：
21H02920
负责人：
蒔田直昌
金额：
$ 11.4万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ブルガダ症候群(BrS)は東アジアに好発する遺伝性致死性不整脈で、レアな遺伝子変異とコモンバリアントが分子病態として共存する複雑形質であると考えられている。有病率、致死性不整脈の発生率、遺伝子変異の保有率などには大きな人種差があることが知られているが、その分子基盤は不明である。また、これまで欧州人を中心としてGWASが行われ、20個を超える関連SNPが同定されたが、その研究成果が直ちにアジア人に適応できるかどうかは不明である。これを明らかにするために申請者は、日本人BrS 940人の人種特異的GWASを行い新規リスクSNPを 1個同定した。さらに、欧州人BrS 2,840人との人種横断GWASメタ解析から、新たなリスクSNPを6個同定した。リスクSNPの頻度・効果量・ポリジェニックスコア(PRS)解析から、コモンバリアントとしての遺伝子基盤は両人種で共通性が高いことが判明した。また6個の新規リスクSNPのうち１つは、心筋のカルモジュリンキナーゼIIδ (CaMKII-δ)の選択的スプライシングを促進することが判明し、BrSの新たな生物学的メカニズムとして注目される。

布鲁格达综合征（BrS）是一种常见于东亚的遗传性致命性心律失常，被认为是一种复杂的特征，其中罕见的基因突变和常见变异作为分子病理共存。众所周知，致命性心律失常的患病率、发生率和基因突变的患病率存在很大的种族差异，但其分子基础尚不清楚。此外，尽管GWAS主要针对欧洲人进行，并已鉴定出20多个相关SNP，但尚不清楚研究结果是否可以立即应用于亚洲人。为了澄清这一点，申请人对 940 名患有 BrS 的日本人进行了特定种族的 GWAS，并确定了一个新的风险 SNP。此外，我们通过对 2,840 名患有 BrS 的欧洲人进行的跨种族 GWAS 荟萃分析，发现了 6 个新的风险 SNP。风险 SNP 的频率、效应大小和多基因评分 (PRS) 分析表明，常见变异的遗传基础在两个种族中都非常常见。此外，还发现6个新的风险SNP中有一个能够促进心肌钙调蛋白激酶IIδ（CaMKII-δ）的选择性剪接，这作为BrS的新生物学机制而受到关注。

项目成果

期刊论文数量（22）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

University of Amsterdam(オランダ)

阿姆斯特丹大学（荷兰）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Disrupted CaV1.2 selectivity causes overlapping long QT and Brugada syndrome phenotypes in the CACNA1C-E1115K iPS cell model

CaV1.2 选择性破坏导致 CACNA1C-E1115K iPS 细胞模型中长 QT 和 Brugada 综合征表型重叠

DOI：
10.1016/j.hrthm.2022.08.021
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
5.5
作者：
Kashiwa A;Makiyama T;Kohjitani H;Maurissen T L;Ishikawa T;Yamamoto Y;Wuriyanghai Y;Gao J;Huang H;Imamura T;Aizawa T;Nishikawa M;Chonabayashi K;Mishima H;Ohno S;Toyoda F;Sato S;Yoshiura K;Takahashi K;Yoshida Y;Woltjen K;Horie M;Makita N;Kimura T
通讯作者：
Kimura T

Functionally validated SCN5A variants allow interpretation of pathogenicity and prediction of lethal events in Brugada syndrome.

经过功能验证的 SCN5A 变异体可以解释 Brugada 综合征的致病性并预测致命事件。

DOI：
10.1093/eurheartj/ehab254
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ishikawa T; Kimoto H; Mishima H; Yamagata K; Ogata S; Aizawa Y; Hayashi K; Morita H; Nakajima T; Nakano Y; Nagase S; Murakoshi N; Kowase S; Ohkubo K; Aiba T; Morimoto S; Ohno S; Kamakura S; Nogami A; Takagi M; Karakachoff M; Dina C; Schott JJ; Yoshiura KI
通讯作者：
Yoshiura KI

Brugada Syndrome Risk Prediction

布鲁格达综合症风险预测