Study of molecular mechanisms underlying antidepressant actions of (R)-ketamine

(R)-氯胺酮抗抑郁作用的分子机制研究

基本信息

批准号：
21H02846
负责人：
橋本謙二
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

麻酔薬ケタミンは、治療抵抗性うつ病患者に対して、即効性の抗うつ効果と希死念慮の低下を示すことから、精神医学領域において注目されている。ケタミンの主の薬理作用は、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体の拮抗作用であるが、他のNMDA受容体拮抗薬がケタミン様の優れた抗うつ効果を示さないことから、ケタミンの抗うつ効果にNMDA受容体は重要でないかもしれない。この仮説に基づき、NMDA受容体への親和性が低いアールケタミンを発見した。うつ病のモデル動物の作成に社会的敗北ストレスモデルがあるが、このモデルはうつ様行動だけでなく、大腿骨の骨密度の低下を示す。アールケタミンは、これらのうつ様行動だけでなく、骨密度の低下も改善することを見出し、この作用には腸内細菌や代謝物が関与している可能性を見出し、論文発表した。一方、ケタミンは半減期が短いにもかかわらず、長期間（1週間以上）にわたり効果を示すことが知られている。昨年度、アールケタミンの長期持続効果に関わる遺伝子として、NFATc4を同定したが、今回NFATc4を制御するmicroRNA-149を同定した。その結果、前頭皮質におけるmicroRNA-149が、アールケタミンの持続効果に関わっていることを見出し、論文発表した。さらに、アールケタミンの長期持続効果に関わる遺伝子として、脾臓に着目して、脾臓のRNA-seq解析を行い、アールケタミンの長期持続効果に関わる新規シグナル系を同定した。本研究の結果より、新規抗うつ薬アールケタミンはうつ病治療だけでなく、うつ病患者や骨粗しょう症患者の大腿骨の骨密度低下に対して改善作用を示す可能性がある。さらに、アールケタミンの投与は、ストレス等によるうつ病の再発予防にも応用できるであろう。

麻醉剂氯胺酮在精神病学领域引起了人们的关注，因为它显示出快速的抗抑郁作用，并减少了难治性抑郁症患者的自杀念头。氯胺酮的主要药理作用是拮抗NMDA受体，NMDA受体是谷氨酸受体之一，但其他NMDA受体拮抗剂没有表现出氯胺酮优异的抗抑郁作用，但其抗抑郁作用可能并不重要。基于这个假设，我们发现了阿氯胺酮，它对 NMDA 受体的亲和力较低。社会挫败压力模型被用来创建抑郁症动物模型，但该模型不仅表现出抑郁样行为，而且股骨骨密度下降。他们发现，ar-氯胺酮不仅能改善这些抑郁样行为，还能降低骨密度，并发表了一篇论文，探讨肠道细菌和代谢物可能参与这种效应。另一方面，尽管氯胺酮的半衰期较短，但已知其在较长一段时间内（超过一周）有效。去年，我们确定了 NFATc4 是与 Rketamine 的长期作用有关的基因，这次我们确定了调节 NFATc4 的 microRNA-149。结果，他们发现额叶皮层中的 microRNA-149 参与了氯胺酮的持续作用，并就此发现发表了一篇论文。此外，我们关注脾脏作为与R-氯胺酮长期持续作用有关的基因，并对脾脏进行RNA-seq分析，以确定与R-氯胺酮长期持续作用有关的新信号系统。这项研究的结果表明，新的抗抑郁药物阿氯酮不仅可以治疗抑郁症，还可能对抑郁症和骨质疏松症患者股骨骨密度下降有改善作用。此外，还可以施用R-氯胺酮来预防由压力等引起的抑郁症的复发。

项目成果

期刊论文数量（24）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

(R)-ketamine ameliorates demyelination and facilitates remyelination in cuprizone-treated mice: A role of gut-microbiota-brain axis

(R)-氯胺酮可改善铜宗治疗小鼠的脱髓鞘并促进髓鞘再生：肠道-微生物群-脑轴的作用

DOI：
10.1016/j.nbd.2022.105635
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
6.1
作者：
Wang X; Chang L; Wan X; Tan Y; Qu Y; Shan J; Yang Y; Ma L; Hashimoto K.
通讯作者：
Hashimoto K.

Mental health during the COVID-19 pandemic, impact of childhood trauma in psychiatric disorders, and predictable biomarkers for bipolar disorder

COVID-19 大流行期间的心理健康、童年创伤对精神疾病的影响以及双相情感障碍的可预测生物标志物

DOI：
10.1007/s00406-022-01445-1
发表时间：
2022-08
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hashimoto K
通讯作者：
Hashimoto K

A bibliometric analysis of research on (R)-ketamine from 2002 to 2021

2002年至2021年(R)-氯胺酮研究文献计量分析

DOI：
10.1016/j.neuropharm.2022.109207
发表时间：
2022-08-07
期刊：
Neuropharmacology
影响因子：
4.7
作者：
Teng He;Di Wang;Zifeng Wu;Chao Huang;Xiangyang Xu;Xiangqing Xu;Cunming Liu;Kenji Hashimoto;Chun Yang
通讯作者：
Chun Yang

鄭州大学/南京医科大学/安徽医科大学(中国)

郑州大学/南京医科大学/安徽医科大学（中国）