クロマチンリモデリング異常による発達障害の包括的理解と治療応用

染色质重塑异常所致发育障碍的全面认识及治疗应用

基本信息

批准号：
21H02847
负责人：
西山正章
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02847/
关键词：
クロマチンリモデリング発達障害

项目摘要

自閉症を含む発達障害の患者の多くは社会生活に支障をきたしており、社会的にも大きな問題となっているため、その発症メカニズムの解明と治療法の開発が強く求められている。近年、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な自閉症原因候補遺伝子として同定され、世界中で大きな反響を呼んでいる。一方で、このCHD8の遺伝子座を含む領域の重複が発達障害の患者から相次いで発見されている。そこで本研究では、CHD8遺伝子重複による発達障害モデルマウスの確立と発症メカニズムの分子基盤の解明を目指す。われわれはまずROSA26プロモーター下にCHD8遺伝子をノックインしたマウスを作製した。CHD8遺伝子を1アレルから過剰発現させたマウスは、少し体が小さいものの正常に生まれ、CHD8が正常の1.5倍量（重複相当）発現していた。一方で、CHD8遺伝子を2アレルから過剰発現させたマウスは出生後に死亡することが判明した。新規に作製したこの遺伝子重複マウスを用いて網羅的な行動バッテリーを行ったところ、このマウスはいくつかの行動試験において顕著な行動異常を示すことが明らかになった。またこのマウスの胎生期の脳を用いて網羅的な遺伝子発現解析を行った。その結果、神経分化の制御に関わる転写因子の発現が変化しており、神経発生遅延が起こることが明らかになった。さらにChIP-seq解析では、CHD8は発現が変化していた遺伝子のプロモーター領域に強く結合しており、ATAC-seq解析では、CHD8過剰発現により神経の機能に関わる遺伝子領域のクロマチンアクセシビリティに変化がみられた。これらの結果から、CHD8過剰発現によるクロマチン構造異常が神経発生に影響を与える可能性が示唆された。

许多患有发育障碍（包括自闭症）的患者都存在社交生活问题，是一个重大的社会问题，因此迫切需要阐明其发病机制并开发治疗方法。近年来，染色质重塑因子CHD8被确定为最有可能引发自闭症的候选基因，受到了全世界的高度关注。另一方面，在发育障碍患者中相继发现了包括CHD8基因座在内的区域重复。因此，在本研究中，我们旨在建立CHD8基因重复引起的发育障碍小鼠模型，并阐明其发病机制的分子基础。我们首先生成了 CHD8 基因在 ROSA26 启动子下被敲入的小鼠。过度表达CHD8基因的一个等位基因的小鼠虽然体型稍小，但却正常出生，并且表达的CHD8数量是正常量的1.5倍（相当于重复）。另一方面，研究发现过度表达CHD8基因两个等位基因的小鼠在出生后就会死亡。当我们使用这种新创建的基因复制小鼠进行全面的行为电池测试时，我们发现这只小鼠在多项行为测试中表现出明显的行为异常。我们还利用这只小鼠的胚胎大脑进行了全面的基因表达分析。结果表明，参与控制神经元分化的转录因子的表达发生了改变，导致神经发生延迟。此外，ChIP-seq分析表明CHD8与表达发生变化的基因的启动子区域强烈结合，并且ATAC-seq分析表明CHD8过表达改变了涉及神经功能的基因区域的染色质可及性。这些结果表明CHD8过度表达引起的染色质结构异常可能影响神经发生。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

金沢大学医薬保健研究域医学系　組織細胞学

金泽大学医学部、制药与健康科学、组织细胞学

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

自閉症の発症メカニズムの解明と創薬開発への応用

阐明自闭症发病机制及其在药物发现和开发中的应用

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
西山　正章
通讯作者：
西山　正章

A fluorescent sensor for real-time measurement of extracellular oxytocin dynamics in the brain

用于实时测量大脑细胞外催产素动态的荧光传感器

DOI：
10.1038/s41592-022-01597-x
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
48
作者：
Daisuke Ino; Yudai Tanaka; Hiroshi Hibino;Masaaki Nishiyama
通讯作者：
Masaaki Nishiyama

自闭症相关蛋白CHD8有助于小鼠造血干细胞的干性和分化

DOI：
10.1016/j.celrep.2021.108688
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
8.8
作者：
Nita Akihiro;Muto Yoshiharu;Katayama Yuta;Matsumoto Akinobu;Nishiyama Masaaki;Nakayama Keiichi I.
通讯作者：
Nakayama Keiichi I.

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