新規MAPKシグナル誘導遺伝子による細胞機能制御機構と癌におけるその破綻

新型 MAPK 信号诱导基因的细胞功能控制机制及其在癌症中的分解

• 批准号: 21H02692
• 负责人: 武川 睦寛
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02692/
• 关键词: MAPK; がん; シグナル伝達; ERK; p38; JNK; 炎症; オミクス解析; 癌

MAPキナーゼ経路（ERK経路、p38経路、JNK経路）は細胞増殖・分化、細胞死、炎症・免疫応答などを司るシグナル伝達システムであり、その制御破綻が癌、慢性炎症性疾患、２型糖尿病、神経変性疾患などの病因・病態にも深く関与する。本研究では、MAPキナーゼ情報伝達経路による生命機能制御機構の全容を解明するとともに、その破綻がもたらす疾患発症メカニズムを分子レベル、個体レベルで解明することを目標に研究を推進している。今年度は、これまでに同定した各MAPK経路の下流で発現変動する遺伝子群の中から、複数の機能未知遺伝子を選抜して解析を進め、これらの遺伝子の発現制御に関わる転写因子や転写抑制因子を同定するとともに、タンパク質の翻訳後修飾および合成・分解による転写調節機構に関して多数の新たな知見を得た。また、これらの遺伝子の生理機能についても解析を進め、各分子が細胞周期制御、細胞内膜輸送、DNA損傷応答、アポトーシス制御、mRNA安定性調節などに深く関与することを見出した。また、一部の分子に関しては、近接標識プロテオミクス解析やプロテインアレイ解析を実施して、結合分子の網羅的同定を行い、その詳細な作用機構を明らかにした。さらに、ゲノム編集技術を活用して、これらの遺伝子のコンディショナル・ノックアウトマウスやノックインマウスを作出し、個体レベルでの解析を進めた。その結果、当該分子が個体発生・組織修復や発癌過程にも寄与することを見出した。

MAP激酶通路（ERK通路、p38通路、JNK通路）是控制细胞增殖/分化、细胞死亡、炎症/免疫反应等的信号转导系统，其失调可导致癌症、慢性炎症性疾病、 2糖尿病等。它还深入参与神经退行性疾病的病因和病理。本研究旨在阐明MAP激酶信号转导通路生物功能控制机制的整体结构，并从分子和个体水平阐明其失效导致的疾病发病机制。本财年，我们将从迄今为止确定的每个 MAPK 通路下游表达波动的基因中选择并分析多个功能未知的基因。除了确定因素之外，我们还获得了许多有关转录的新发现。通过翻译后修饰和蛋白质合成/降解的调节机制。我们还分析了这些基因的生理功能，发现每个分子都深度参与细胞周期控制、细胞内膜运输、DNA损伤反应、细胞凋亡控制、mRNA稳定性调节等。此外，对于一些分子，我们进行了邻近标记蛋白质组学分析和蛋白质阵列分析，以全面鉴定结合分子并阐明其详细的作用机制。此外，他们利用基因组编辑技术，创造了这些基因的条件敲除和敲入小鼠，并在个体水平上进行分析。结果，他们发现该分子还有助于个体发育、组织修复和致癌。

项目成果

Involvement of clusterin expression in the refractory response of pancreatic cancer cells to a MEK inhibitor.

簇蛋白表达参与胰腺癌细胞对 MEK 抑制剂的难治性反应。

• DOI: 10.1111/cas.15735
• 发表时间: 2023
• 作者: Amada K; Hijiya N; Ikarimoto S; Yanagihara K; Hanada T; Hidano S; Kurogi S; Tsukamoto Y; Nakada C; Kinoshita K; Hirashita Y; Uchida T; Shin T; Yada K; Hirashita T; Kobayashi T; Murakami K; Inomata M; Shirao K; Aoki M; Takekawa M; Moriyama M.
• 通讯作者: Moriyama M.

Qualitative differences in disease-associated MEK mutants reveal molecular signatures and aberrant signaling-crosstalk in cancer

疾病相关 MEK 突变体的定性差异揭示了癌症中的分子特征和异常信号串扰

• DOI: 10.1038/s41467-022-31690-w
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 16.6
• 作者: Kubota Yuji;Fujioka Yuko;Patil Ashwini;Takagi Yusuke;Matsubara Daisuke;Iijima Masatomi;Momose Isao;Naka Ryosuke;Nakai Kenta;Noda Nobuo N.;Takekawa Mutsuhiro
• 通讯作者: Takekawa Mutsuhiro

１細胞内分子振動と多細胞間相互作用によるストレス応答機構の解明

基于细胞内分子振动和多细胞相互作用阐明应激反应机制

• 发表时间: 2023
• 作者: 武川睦寛

酵母を利用したスクリーニング法によるSAPK変異体の単離

通过基于酵母的筛选方法分离 SAPK 突变体

• 发表时间: 2022
• 作者: 久保田 裕二; 中 亮介; 武川 睦寛
• 通讯作者: 武川 睦寛

新規ERK誘導性遺伝子EIG1による発癌抑制機構の解明

新型ERK诱导基因EIG1阐明肿瘤发生抑制机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 高木 祐輔;久保田 裕二;武川 睦寛
• 通讯作者: 武川 睦寛