Elucidation of new function of Noggin, a BMP inhibitor, in cerebral infarction and spinal cord injury

阐明BMP抑制剂Noggin在脑梗塞和脊髓损伤中的新功能

基本信息

批准号：
21H02655
负责人：
山岸覚
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02655/
关键词：
脊髄損傷脳梗塞 Noggin 軸索ガイダンスアストロサイト

项目摘要

脳梗塞や脊髄損傷が生じるとグリア瘢痕を形成し、やがて囲まれた神経細胞は脱落する。しかしながらこのアストロサイトは梗塞巣周囲部に留まり、なぜ梗塞巣内に入っていくことはない。本研究課題では、骨形成因子（BMP）阻害因子Nogginに注目し、このアストロサイトの移動に関わっているのではないかと考え、その機能の解明に努めている。引き続き脳梗塞後、Nogginの発現パターンについて、免疫染色にて解析を実施した。その結果、Nogginを発現する細胞は、Iba1陽性の中でもNG2+であることが明らかとなり、Iba1でも梗塞層内にいるものに限られることが明らかとなった。一方、脊髄損傷でもNogginが発現上昇することが明らかとなったが、脳梗塞とは事情が大きく異なり、アストロサイトで発現上昇し、ミクログリアには全く発現していないことが明らかとなった。また、中和抗体を用いて機能阻害実験も実施した（後述）。また、アストロサイトの培養実験によって、Nogginがアストロサイトに対して強い反発活性を示すことを見出した。また、細胞外で機能すると思われていたが、実際には細胞内へとエンドサイートシスされていることを見出した。昨年同定した結合因子候補遺伝子が受容体として機能しているのではないかと考え、候補である５つの遺伝子について解析を実施した。免疫組織染色により、Noggin陽性小胞のシグナルと一部重なること、中和抗体でNogginへの細胞内における分布局在が変化することを見出した。しかしながら、いずれの候補も受容体も一部しか機能阻害ができず、完全に受容体として同定できるまでの証拠は得られていない。複数の受容体が存在し、機能補填している可能性が考えられる。

当发生脑梗塞或脊髓损伤时，会形成胶质疤痕，周围的神经细胞最终脱落。然而，这些星形胶质细胞保留在梗塞周围区域并且不进入梗塞。在这个研究项目中，我们重点关注骨形态发生蛋白（BMP）抑制剂Noggin，我们认为它可能参与星形胶质细胞的迁移，并正在努力阐明其功能。随后，在脑梗塞后，使用免疫染色分析Noggin的表达模式。结果表明，在Iba1阳性细胞中，表达Noggin的细胞为NG2+，甚至发现Iba1细胞也仅限于梗塞层内的细胞。另一方面，已揭示Noggin表达在脊髓损伤时增加，但情况与脑梗塞时有很大不同，并且已揭示在星形胶质细胞中表达增加，而在小胶质细胞中完全不表达。还使用中和抗体进行功能抑制实验（稍后描述）。此外，在星形胶质细胞培养实验中，我们发现Noggin对星形胶质细胞表现出强烈的排斥活性。他们还发现，虽然人们认为它在细胞外发挥作用，但实际上它是被内吞到细胞内的。考虑到去年确定的结合因子候选基因可能起到受体的作用，我们分析了五个候选基因。通过免疫组织化学染色，我们发现信号与Noggin阳性囊泡的信号部分重叠，并且中和抗体改变了Noggin的细胞内分布和定位。然而，每个候选者和受体的功能只能被部分抑制，并且还没有获得证据来完全鉴定它们是受体。可能存在多种受体并补偿它们的功能。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ショットガンプロテオミクスによるNoggin結合因子の同定及び細胞内シグナル伝達経路の解析

通过鸟枪法蛋白质组学鉴定 Noggin 结合因子并分析细胞内信号转导通路

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
山杢明慈;佐藤康二;山岸覚
通讯作者：
山岸覚

Vascular and Neuronal Network Formation Regulated by Growth Factors and Guidance Cues

生长因子和指导信号调控的血管和神经网络形成

DOI：
10.3390/life13020283
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Wakayama Yuki;Yamagishi Satoru
通讯作者：
Yamagishi Satoru

Anti-inflammatory effects of dopamine on microglia and a D1 receptor agonist ameliorates neuroinflammation of the brain in a rat delirium model

多巴胺对小胶质细胞的抗炎作用和 D1 受体激动剂可改善大鼠谵妄模型中的大脑神经炎症

DOI：
10.1016/j.neuint.2023.105479
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
4.2
作者：
Nishikawa Yuki;Choudhury Mohammed E.;Mikami Kanta;Matsuura Taisei;Kubo Madoka;Nagai Masahiro;Yamagishi Satoru;Doi Tomomi;Hisai Manami;Yamamoto Haruto;Yajima Chisato;Nishihara Tasuku;Abe Naoki;Yano Hajime;Yorozuya Toshihiro;Tanaka Junya
通讯作者：
Tanaka Junya

Efficacy of HSV-TK/GCV system suicide gene therapy using SHED expressing modified HSV-TK against lung cancer brain metastases

使用表达修饰的 HSV-TK 的 SHED 进行 HSV-TK/GCV 系统自杀基因治疗对肺癌脑转移的疗效

DOI：
10.1016/j.omtm.2022.07.001
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Oishi Tomoya;Ito Masahiko;Koizumi Shinichiro;Horikawa Makoto;Yamamoto Taisuke;Yamagishi Satoru;Yamasaki Tomohiro;Sameshima Tetsuro;Suzuki Tetsuro;Sugimura Haruhiko;Namba Hiroki;Kurozumi Kazuhiko
通讯作者：
Kurozumi Kazuhiko

Molecular Mechanisms in the Vascular and Nervous Systems following Traumatic Spinal Cord Injury

创伤性脊髓损伤后血管和神经系统的分子机制