Development of next-generation coarse-grained simulations towards analysis of cellular-scale assembly

开发用于分析细胞规模组装的下一代粗粒度模拟

基本信息

批准号：
21H02441
负责人：
高田彰二
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題は、次世代粗視化シミュレーション法を開発し、それを適用して細胞内構造体の分子構造・動態・相互作用解析を行う。具体的にまず、(A) 分子間の弱い非特異的相互作用を表現できる次世代粗視化エネルギー関数を開発する。構造データベース・全原子MDデータからのベイズ統計・機械学習によって最適化する。次に、(B) GPU計算に対応するためにソフトウエアを再構築する。今日、高性能GPUを用いたシミュレーションが普及しており、桁違いの高速化を示す場合が多い。CafeMolをGPU対応のopenMMライブラリを用いて再構築する。さらに、(C) 開発中の次世代粗視化シミュレーション法を、細胞内構造体の計算に適用する。(A) 液液相分離等をシミュレーションするために開発されてきたHydrophobic scale (HPS)モデルの実装とそのパラメータチューニング・検証を行った。Nanog, Oct4の液液相分離について検証のためのシミュレーションを行い、液液相分離を起こす臨界濃度について、既存のin vitro実験と整合する結果を得ることに成功した。(B)タンパク質の粗視化モデルとして我々が開発・利用してきたAICG2+モデルをOpenMMで実装し、正しく計算できることを確認した。計算速度用について今度検証する。(C)哺乳類胚性幹細胞におけるマスター転写因子Nanogが、液液相分離のなかでミセル状の内部構造を形成することを見出した。液液相分離の凝集相における内部分子構造の発見は新規性が高い。今後、さまざまな転写因子および核酸の混合系における液液相分離と凝集相の内部構造に迫る。

该研究项目将开发下一代粗粒度模拟方法，并将其应用于分析细胞内结构的分子结构、动力学和相互作用。具体来说，首先，（A）我们将开发下一代粗粒度能量函数，可以表达分子之间弱的非特异性相互作用；使用贝叶斯统计和机器学习从结构数据库和全原子 MD 数据进行优化。接下来，(B) 重构软件以支持 GPU 计算。如今，使用高性能 GPU 进行模拟已非常普遍，并且通常显示出快几个数量级的速度。使用 GPU 兼容的 openMM 库重建 CafeMol。此外，（C）正在开发的下一代粗粒度模拟方法将应用于细胞内结构的计算。 (A) 我们实现了疏水尺度（HPS）模型，该模型是为模拟液-液相分离而开发的，并进行了参数调整和验证。我们进行了模拟来验证Nanog和Oct4的液-液相分离，并成功获得了与现有体外实验一致的关于引起液-液相分离的临界浓度的结果。 (B) 我们在 OpenMM 中实现了我们开发并用作粗粒度蛋白质模型的 AICG2+ 模型，并确认它可以正确计算。下次我们将验证计算速度。 (C)我们发现哺乳动物胚胎干细胞中的主转录因子Nanog在液-液相分离过程中形成胶束状内部结构。液-液相分离聚集相内部分子结构的发现是非常新颖的。未来，我们将探索各种转录因子和核酸混合体系中液液相分离和聚集相的内部结构。