DNA修復経路に着目した、シスプラチン耐性の膀胱癌に対する新たな治療法の開発

开发针对顺铂耐药膀胱癌的新疗法，重点关注 DNA 修复途径

基本信息

批准号：
19K18588
负责人：
磯野誠
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K18588/
关键词：
膀胱癌シスプラチン耐性 DNA損傷・修復 ATR阻害薬 DNA修復

项目摘要

進行性膀胱癌に対する治療法は、シスプラチンに対する耐性が重要な問題である。そこで、我々は、シスプラチン耐性を克服できるような新規治療法の開発を目指して研究を行ってきた。膀胱癌細胞において、ゲノム安定性の制御は、主にDNA損傷チェックポイント機構に依存している。さらに、DNA修復にかかわるチェックポイント経路の中でも特に、ataxia telangiectasia mutant and Rad3-related（ATR）- checkpoint kinase 1 (CHK1)経路を抑制することで、抗がん剤の作用が膀胱癌細胞において増強されることに着目した研究を行った。シスプラチン耐性にもDNA損傷応答が関与しており、ATR-CHK1経路はその制御において重要な役割を担うと考えた。ATR阻害薬が、シスプラチン耐性を獲得した膀胱癌細胞に与える抗腫瘍効果を検討するとともに、その分子生物学的メカニズムを検証した。まず、当研究室で保有する膀胱癌培養株J82, T24, UMUC3の各親株・および我々が樹立した各シスプラチン耐性株に対して、シスプラチン単剤投与を行い、耐性メカニズムの探求を行った。親株と耐性株ではシスプラチン投与後にcell cycleに関わるタンパク発現の変化を認めたが、ATR阻害薬の併用投与を行うことで、それらの変化が軽減しシスプラチン耐性が克服され、さらにはアポトーシスが誘導されることを証明した。昨年からはPARP阻害薬を用いた実験も行っており、膀胱癌細胞のDNA一本鎖切断の修復を阻害することでATR-CHK1経路に与える分子細胞学的な効果を検証した。残念なことに、今年7月末で申請者が異動となり本研究の継続は困難となったが、今後は研究結果をもとに学会・論文発表を行う予定である。また、今後研究に復帰した際には、本研究をさらに深化させていく予定である。

抗顺铂的耐药性是晚期膀胱癌治疗的重要问题。因此，我们一直在研究开发可以克服顺铂耐药性的新型疗法的目的。在膀胱癌细胞中，基因组稳定性控制主要取决于DNA损伤检查点机制。此外，我们进行了一项研究，重点是抑制脊髓性症状症中的抗癌药物在膀胱癌细胞中增加的作用，并抑制了与RAD3相关的（ATR） - 检查点激酶1（CHK1）途径，以及其他涉及DNA修复的检查点途径，以及其他检查点途径。顺铂耐药性也涉及DNA损伤反应，我们认为ATR-CHK1途径在其调节中起着重要作用。我们研究了ATR抑制剂对获得顺铂耐药性的膀胱癌细胞的抗肿瘤作用，并检查了其分子生物学机制。首先，我们仅对我们在实验室中拥有的每个膀胱癌培养物菌株J82，T24和UMUC3和UMUC3的每个母体菌株进行了顺铂，以及我们在实验室中拥有的每种抗铂耐药菌株，并探索了耐药机制。尽管在给药后观察到与细胞周期相关的蛋白质表达的变化，并且在顺铂给药后抗性菌株，但事实证明，伴随施用ATR抑制剂会降低这些变化，克服顺铂的耐药性，并进一步诱导凋亡。自去年以来，我们还使用PARP抑制剂进行了实验，并通过抑制膀胱癌细胞中DNA单链断裂的修复来验证分子细胞学对ATR-CHK1途径的影响。不幸的是，申请人于今年7月底被转移，因此很难继续进行这项研究，但是将来，我们计划根据研究结果提出论文和学术界。此外，当我将来重返研究时，我计划进一步加深研究。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase inhibitor AZD6738 overcomes cisplatin resistance in bladder cancer

共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关激酶抑制剂 AZD6738 克服了膀胱癌的顺铂耐药性

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takahiro Osawa;John T. Wei;Takashige Abe;Shuhei Yamada;Jun Furumido;Hiroshi Kikuchi;Ryuji Matsumoto;Yoshihiro Sasaki;Kazushi Hirakawa;Akira Kashiwagi;Ken Morita;Hiroshi Tanaka;Keita Minami;Norikata Takada;Toru Harabayashi;Sachiyo Murai;Nob;磯野誠
通讯作者：
磯野誠

Ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related 阻害薬AZD6738は cisplatin耐性膀胱癌細胞株のcisplatin耐性を克服する

共济失调毛细血管扩张突变和 Rad3 相关抑制剂 AZD6738 克服顺铂耐药性膀胱癌细胞系的顺铂耐药性