脂肪細胞ＮＡＤ合成系を標的としたトランスレーショナル型研究の展開

针对脂肪细胞NAD合成系统的转化研究进展

基本信息

批准号：
20K23382
负责人：
吉野純
金额：
$ 35.78万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-03-12 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、脂肪細胞のNAD生物学を標的として、肥満およびインスリン抵抗性の病態形成機序を解明し、新規治療法を開発することを主な目的とする。昨年度に引き続き、新規ミトコンドリアNAD輸送体(SLC25A51)に着目し研究を進めた（計画１）。絶食や高脂肪食負荷に応答して、マウス脂肪組織でSLC25A51発現が増加することを発見した。その病態生理学的意義を解明するため、新規脂肪細胞特異的過剰発現マウスの通常食・高脂肪食条件下での代謝表現型（体重・体組成、耐糖能、インスリン感受性など）の解析を進めている。同時に、新規flox-SLC25A51マウスを作成し、脂肪細胞特異的欠損マウスの代謝表現型の検討も鋭意進めている。さらに、脂肪細胞特異的CTGF過剰発現マウスを作成し、脂肪組織線維化とNAD代謝の関連を検証している。またこの間、NAD中間代謝産物NMNが、肥満とも関連が深い網膜疾患マウスにおいて治療効果を発揮することを報告した（Int J Mol Sci. 2022）。慶應義塾大学医学部生理学教室との共同研究を継続し、ハイスループット型アッセイによりNAD合成律速酵素NAMPTの新規エンハンサー候補を既に同定し、今後脂肪細胞におけるNADエンハンサーとしての可能性を検証する予定である（計画２）。ワシントン大学医学部との共同研究においては、肥満・2型糖尿病患者において、強化生活習慣改善に伴う減量により、骨格筋のNAMPT発現、NAD濃度、さらに下流シグナルSIRT3、PGC1Aなどの発現が増加することを報告し（Cell Metab, 2022）、ヒトの肥満・インスリン抵抗性におけるNAD生物学の重要性を示した（計画３）。さらに、超音波を応用した皮下脂肪組織硬度、CTによる腎洞内脂肪定量などの測定基盤を確立し、ヒトの肥満関連疾患における脂肪組織機能の変容の意義を検討している。

本研究的主要目的是通过针对脂肪细胞中的NAD生物学来阐明肥胖和胰岛素抵抗的发病机制，并开发新的治疗方法。继去年之后，我们的研究重点是一种新型线粒体NAD转运蛋白（SLC25A51）（计划1）。我们发现，禁食或高脂喂养后，小鼠脂肪组织中 SLC25A51 的表达增加。为了阐明其病理生理学意义，我们正在对新型脂肪细胞特异性过表达小鼠在正常饮食和高脂饮食下的代谢表型（体重、身体成分、糖耐量、胰岛素敏感性等）进行分析有条件。同时，我们创建了一种新的flox-SLC25A51小鼠，并正在积极研究脂肪细胞特异性缺陷小鼠的代谢表型。此外，我们还培育了过度表达脂肪细胞特异性CTGF的小鼠，并正在验证脂肪组织纤维化与NAD代谢之间的关系。在此期间，我们还报道了NAD中间代谢物NMN对患有与肥胖密切相关的视网膜疾病的小鼠发挥治疗作用（Int J Mol Sci.2022）。我们与庆应义塾大学医学院生理学系继续进行联合研究，已经通过高通量测定确定了限速 NAD 合成酶 NAMPT 的新增强剂候选物，并计划验证其作为 NAD 增强剂的潜力未来在脂肪细胞中（计划2）。在与华盛顿大学医学院的联合研究中，我们发现，在患有 2 型糖尿病的肥胖患者中，与改善生活习惯相关的体重减轻会增加骨骼肌中 NAMPT 的表达和 NAD 浓度，以及下游信号的表达，例如SIRT3 和 PGC1A（Cell Metab，2022）并证明了 NAD 生物学在人类肥胖和胰岛素抵抗中的重要性（计划 3）。此外，我们还建立了使用超声波测量皮下脂肪组织硬度和使用CT进行肾窦脂肪定量的测量平台，并正在研究脂肪组织功能变化在人类肥胖相关疾病中的意义。

项目成果

期刊论文数量（43）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

NAD biology as a potent therapeutic target for diabetes and hypertension

NAD 生物学作为糖尿病和高血压的有效治疗靶点

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Jun Yoshino
通讯作者：
Jun Yoshino

ワシントン大学医学部内科(米国)

华盛顿大学医学院内科系（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Risk factors of neonatal hypoglycemia in neonates born to mothers with gestational diabetes

妊娠期糖尿病母亲所生新生儿低血糖的危险因素

DOI：
10.1507/endocrj.ej22-0521
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
2
作者：
Arimitsu T; Kasuga Y; Ikenoue S; Saisho Y; Hida M; Yoshino J; Itoh H; Tanaka M; Ochiai D.
通讯作者：
Ochiai D.

Importance of Adipose Tissue NAD+ Biology in Regulating Metabolic Flexibility

脂肪组织 NAD 生物学在调节代谢灵活性中的重要性

DOI：
10.1210/endocr/bqab006
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
4.8
作者：
Franczyk Michael P;Qi Nathan;Stromsdorfer Kelly L;Li Chengcheng;Yamaguchi Shintaro;Itoh Hiroshi;Yoshino Mihoko;Sasaki Yo;Brookheart Rita T;Finck Brian N;DeBosch Brian J;Klein Samuel;Yoshino Jun
通讯作者：
Yoshino Jun

Cellular Insights into Metabolically Healthy and Unhealthy Obesity

代谢健康和不健康肥胖的细胞洞察

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Max C. Petersen; Gordon I. Smith; Ruteja A. Barve; Jinsheng Yu; Jun Yoshino; Gerald I. Shulman; Samuel Klein
通讯作者：
Samuel Klein