Molecular mechanisms of ketamine's antidepressant actions using RNA-seq analysis

使用 RNA-seq 分析氯胺酮抗抑郁作用的分子机制

基本信息

批准号：
19K17054
负责人：
張凱
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17054/
关键词：
ケタミン抗うつ薬 NMDA受容体うつ病作用機序

项目摘要

NMDA受容体拮抗薬ケタミンは、治療抵抗性うつ病患者において即効性の抗うつ効果と持続効果を示すことが知られており、欧米では適応外使用が日常的に行われている。米国の大手製薬企業ヤンセン社が、NMDA受容体への親和性が強いS-ケタミンの点鼻剤を開発し、2019年３月に米国FDAに承認された。一方、我々はNMDA受容体への親和性が弱いR-ケタミンの方が、S-ケタミンより抗うつ効果が強く、副作用が少ないことを動物モデルを用いて報告してきた。2017年に米国企業に導出し、2019年に海外での臨床試験を開始した。動物モデルにおいて、R-ケタミンがS-ケタミンより優れていることは他の研究グループからも追試されたが、両異性体の抗うつ効果の違いの機序は未だ明らかでない。今回、うつ病のモデルマウス（社会的敗北ストレスモデル）を用いて、両異性体を投与し、3日後の前頭皮質を取り出し、RNA-Seq解析を実施した。さらにGSEA (Gene Set Enrichment Analysis)解析を行い、両異性体で発現が異なる遺伝子群（成長因子の仲間）を見出した。さらに、この遺伝子の阻害剤や中和抗体を前投与すると、R-ケタミンの抗うつ効果が消失することを見出した。興味深い事に、この遺伝子産物（ペプチド）をうつ病モデルマウス（社会的敗北ストレスモデル、学習性無力モデル、炎症性モデル）に投与すると、R-ケタミン同様、即効性抗うつ効果と持続効果（投与７日後）を示した。以上の結果より、RNA-seq解析で発見した遺伝子群（成長因子）が、R-ケタミンの抗うつ効果に寄与している可能性が示唆された。

已知 NMDA 受体拮抗剂氯胺酮对难治性抑郁症患者具有立竿见影且持久的抗抑郁作用，在欧洲和美国通常超说明书使用。美国大制药公司杨森公司开发了一款对NMDA受体具有强亲和力的S-氯胺酮鼻喷雾剂，并于2019年3月获得美国FDA批准。另一方面，我们通过动物模型报道，与NMDA受体亲和力较弱的R-氯胺酮比S-氯胺酮具有更强的抗抑郁作用和更少的副作用。 2017年获得美国公司授权，2019年在海外开始临床试验。其他研究小组已证实，在动物模型中，R-氯胺酮优于 S-氯胺酮，但两种异构体抗抑郁作用差异的机制仍不清楚。这次，我们将两种异构体注射到抑郁症小鼠模型（社交挫败压力模型）中，3天后去除额叶皮层，并进行RNA-Seq分析。此外，我们进行了GSEA（基因集富集分析）分析，发现了一组在两种异构体中差异表达的基因（生长因子家族）。此外，他们发现，当预先给予该基因的抑制剂或中和抗体时，R-氯胺酮的抗抑郁作用消失。有趣的是，当这种基因产物（肽）给予抑郁模型小鼠（社交失败应激模型、习得性无助模型、炎症模型）时，与R-氯胺酮类似，有立即的抗抑郁作用和持续的作用（给药后）。 7 天后）。上述结果表明，通过RNA-seq分析发现的基因组（生长因子）可能有助于R-氯胺酮的抗抑郁作用。