Mechanisms of clock genes and associated pathologies in the regulation of allergic rhinitis condition via the activation of Sirtuin1 signalling pathway.

时钟基因和相关病理通过激活 Sirtuin1 信号通路调节过敏性鼻炎病情的机制。

• 批准号: 20K18301
• 负责人: 本間 あや
• 金额: $ 1.58万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18301/
• 关键词: 耳鼻咽喉科学; 時計遺伝子; アレルギー性鼻炎; アレルギー学; 時間生物学

アレルギー性鼻炎の症状には日内変動があり、体内時計により制御されている。また、SIRT1の活性は概日変動を示し、時計遺伝子産物BMAL1を周期的に脱アセチル化して時計遺伝子発現を調節する。近年、SIRT1活性がIL-4やIL-13などのTh2 サイトカイン発現を制御することが報告されており、アレルギー性鼻炎の病態形成およびその症状の日内変動に、SIRT1および時計遺伝子が関与していることが疑われる。本研究では、鼻粘膜の時計遺伝子とSIRT1の発現量を経時的に測定し、鼻炎症状の概日変動との関連を評価する。また、レスベラトロールなどのポリフェノール類はSIRT1を活性化することが知られており、投与時刻により鼻粘膜の概日リズムを維持しながら予防かつ治療を行う新奇治療（時間治療）の確立を目指す。現在まで、アレルギー性鼻炎患者および対照群より採取した鼻粘膜上皮細胞（pHNEC）を培養し、時計遺伝子Period (Per) 2, Per3, SIRT1の発現量の継時的な推移をqPCR法にて測定し、ヒト鼻粘膜上皮細胞の内因性リズムの解析を施行した。pHNEC培養細胞において安定したPer２発現リズムを確認できた。また、手術検体（余剰鼻粘膜組織）を用いた組織学的評価を施行した。PER2は粘膜上皮細胞や腺上皮細胞において発現を認めたが、手術検体採取時間による変化については未だ評価できていない。今後は、採取時間によるPER2発現の変化や、時計遺伝子タンパク、SIRT1、およびType2炎症のパラメーターとの相関性の解析を目指す。

过敏性鼻炎的症状有昼夜波动，并受人体生物钟控制。此外，SIRT1 活性表现出昼夜节律波动，并周期性地使时钟基因产物 BMAL1 去乙酰化以调节时钟基因表达。最近有报道称SIRT1活性控制IL-4和IL-13等Th2细胞因子的表达，并且SIRT1和时钟基因参与了过敏性鼻炎的发病机制及其症状的昼夜波动。在这项研究中，我们将测量鼻粘膜中时钟基因和SIRT1随时间的表达水平，并评估鼻炎症状的昼夜节律波动之间的关系。此外，已知白藜芦醇等多酚可以激活SIRT1，我们的目标是建立一种新的治疗方法（时间疗法），在根据给药时间维持鼻粘膜的昼夜节律的同时提供预防和治疗。迄今为止，我们培养了从过敏性鼻炎患者和对照组中收集的鼻粘膜上皮细胞（pHNEC），并使用qPCR测量了时钟基因Period（Per）2、Per3和SIRT1的表达水平随时间的变化。分析了人鼻粘膜上皮细胞的内源性节律。在 pHNEC 培养细胞中证实了稳定的 Per2 表达节律。此外，使用手术标本（多余的鼻粘膜组织）进行组织学评估。尽管在粘膜上皮细胞和腺上皮细胞中观察到PER2的表达，但尚无法评估由于手术样本采集时间而产生的变化。未来，我们的目标是分析 PER2 表达随采集时间的变化及其与时钟基因蛋白、SIRT1 和 2 型炎症参数的相关性。