多発性骨髄腫骨髄微小環境におけるNK細胞のがん細胞殺傷能規定因子の解明

阐明多发性骨髓瘤骨髓微环境中NK细胞杀伤癌细胞能力的决定因素

基本信息

批准号：
20K17400
负责人：
小西義延
金额：
$ 2.66万
依托单位：
株式会社関西メディカルネット(関西電力医学研究所)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ナチュラルキラー細胞（NK細胞）の細胞傷害活性には不均一性が存在し、標的細胞との接触は必ずしも殺傷に繋がらない。本研究では細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）の活性動態に着目し、標的細胞と接触した際のERK活性変化の制御機構の解明、そして傷害活性不均一性の規定機構の解明を試みた。NK細胞のERK活性の動的変化を定量評価する目的に、蛍光共鳴エネルギー移動の原理を応用した情報伝達分子活性モニター（FRETバイオセンサー）をNK細胞特異的に発現するマウスを作出した。同マウスの脾臓より回収したNK細胞を用いて、in vitro条件下にマウスメラノーマ細胞（B16 melanoma)を殺傷する際のNK細胞ERK活性の動的解析を行なった。その結果、「がん細胞との接触時、がん細胞が殺傷される場合はNK細胞のERK活性が上昇する」という知見を得た。更に、同メラノーマ細胞の細胞の肺転移モデルを用いて、生体イメージング下にNK細胞ががん細胞を殺傷する過程の可視化に成功した。二光子顕微鏡観察条件下に尾静脈よりメラノーマ細胞を投与することで、人為的に肺へメラノーマ細胞が血行性転移する過程を可視化した。その結果、生体内においても、がん細胞の殺傷時にNK細胞のERK活性が上昇することが確認された。

自然杀伤细胞（NK细胞）的细胞毒活性存在异质性，与靶细胞接触并不一定会导致杀伤。在本研究中，我们重点关注细胞外信号调节激酶（ERK）的活性动态，试图阐明与靶细胞接触后ERK活性变化的控制机制，以及细胞毒活性异质性的调节机制。为了定量评估NK细胞中ERK活性的动态变化，我们基于荧光共振能量转移原理，创建了特异性表达FRET生物传感器（FRET生物传感器）的小鼠。使用从同一小鼠脾脏收集的 NK 细胞，我们对体外条件下杀死小鼠黑色素瘤细胞（B16 黑色素瘤）过程中 NK 细胞 ERK 活性进行了动态分析。结果，他们发现“当癌细胞与癌细胞接触而被杀死时，NK 细胞的 ERK 活性就会增加。”此外，他们利用相同黑色素瘤细胞的肺转移模型，成功地利用体内成像可视化 NK 细胞杀死癌细胞的过程。通过在双光子显微镜条件下通过尾静脉注射黑色素瘤细胞，我们人工可视化了黑色素瘤细胞血行转移至肺部的过程。结果证实，当癌细胞被杀死时，即使在体内，NK细胞的ERK活性也会增加。

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Metastatic Single Tumor Cells Evade NK Cell-mediated Killing by Thrombin-mediated Loss of the Activating Ligand CD155/PVR/Necl-5

转移性单个肿瘤细胞通过凝血酶介导的激活配体 CD155/PVR/Necl-5 的丢失来逃避 NK 细胞介导的杀伤

DOI：
10.1101/2021.01.15.426784
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ichise Hiroshi;Tsukamoto Shoko;Hirashima Tsuyoshi;Konishi Yoshinobu;Oki Choji;Tsukiji Shinya;Iwano Satoshi;Miyawaki Atsushi;Sumiyama Kenta;Terai Kenta;Matsuda Michiyuki
通讯作者：
Matsuda Michiyuki

Metastatic Single Tumor Cells Evade NK Cell-mediated Killing by Thrombin-mediated Loss of the Activating Ligand CD155/PVR/Necl-5

转移性单个肿瘤细胞通过凝血酶介导的激活配体 CD155/PVR/Necl-5 的丢失来逃避 NK 细胞介导的杀伤

DOI：
10.1101/2021.01.15.426784
发表时间：
2021-01-17
期刊：
bioRxiv
影响因子：
0
作者：
H. Ichise;Shoko Tsukamoto;Tsuyoshi Hirashima;Y. Konishi;Choji Oki;S. Tsukiji;S. Iwano;A. Miyawaki;K. Sumiyama;Kenta Terai;M. Matsuda
通讯作者：
M. Matsuda