Elucidation of essential common molecular mechanisms that control postmenopausal osteoporosis and weight gain and development of therapeutic strategies

阐明控制绝经后骨质疏松症和体重增加的基本常见分子机制以及治疗策略的开发

基本信息

批准号：
21H03108
负责人：
自見英治郎
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03108/
关键词：
閉経後骨粗鬆症肥満 NF-κB エストロゲン

项目摘要

閉経後骨粗鬆症と体重増加にNF-κBシグナルが関与する可能性を検討するために、野生型（WT）およびNF-κBシグナルが緩やかに活性化された遺伝子改変マウス（S534Aマウス）に偽手術（sham）および卵巣摘出術（OVX）を行った。WTおよびS534AマウスでもOVX群で経時的な体重増加が認められたが、S534Aマウスの方が著明であった。肉眼的に白色脂肪の増大と組織学的解析により、白色脂肪組織の脂肪細胞の肥大化が認められた。肝臓ではS534AマウスのOVX群で脂肪の沈着が認められ、グリコーゲンの蓄積が低下した。S534AマウスのOVX群では、さらに耐糖能が低下し、インスリン抵抗性が認められた。一方、骨組織においては、S534AマウスOVX群で著明な骨量減少が認められ、骨髄では脂肪細胞の蓄積と破骨細胞数の増加が認められた。WTおよびS534Aマウスsham群およびOVX群の骨髄細胞を調製し、骨芽細胞および脂肪細胞分化を誘導するとS534AマウスOVX群で骨芽細胞分化の低下と脂肪細胞分化の亢進が認められた。しかし、破骨細胞分化はWTおよびS534Aマウスの間で有意差は認められなかった。カルセインとアリザリンの２重ラベルでもS534AマウスOVX群で骨形成の抑制が確認できた。以上の結果より、間葉系細胞ではNF-κBシグナルの亢進による骨芽細胞分化の低下と脂肪細胞分化の亢進が見られ、これは間葉系前駆細胞のcell-autonomousの影響と考えられた。しかし、破骨細胞分化の亢進は環境因子の影響と考えられる。

为了研究在绝经后骨质疏松症和体重增加的NF-κB信号的可能性，对野生型（WT）和NF-κB信号的基因改性小鼠（S534A小鼠）进行了基因修饰的小鼠（S534A小鼠）。在WT和S534A小鼠的OVX组中还观察到了随着时间的体重增加，但是S534A小鼠更为明显。白色脂肪和组织学分析的严重增加揭示了白脂肪组织中的脂肪细胞。在肝脏中，在OVX组的S534A小鼠组中观察到脂肪沉积，导致糖原积累的降低。在S534A小鼠的OVX组中，进一步降低了葡萄糖耐受性，并观察到胰岛素抵抗。另一方面，在骨组织中，在S534A小鼠OVX组中观察到明显的骨质流失，在骨髓积聚和破骨细胞数量的增加中。当制备来自WT和S534A小鼠假的骨髓细胞，并诱导成骨细胞和脂肪细胞分化时，S534A小鼠OVX组显示出成骨细胞分化和脂肪细胞分化增加的降低。但是，在WT和S534A小鼠之间未观察到破骨细胞分化的显着差异。加州钙蛋白和αarin的双重标记也证实了S534A小鼠OVX组中骨形成的抑制作用。基于上述结果，增加的NF-κB信号显示成骨细胞分化和脂肪细胞分化增加的降低，这被认为是细胞自主性间充质前体细胞的作用。然而，增加的破骨细胞分化被认为是环境因素的影响。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

RANKL elevation activates the NIK/NF-κB pathway, inducing obesity in ovariectomized mice.

RANKL 升高会激活 NIK/NF-κB 通路，导致卵巢切除小鼠肥胖。

DOI：
10.1530/joe-21-0424
发表时间：
2022
期刊：
J Endocrinol.
影响因子：
0
作者：
Mori M;Mizokami A;Sano T;Mukai S;Hiura F;Ayukawa A;Koyano K;Kanematsu T;Jimi E
通讯作者：
Jimi E

Critical Roles of NF-κB Signaling Molecules in Bone Metabolism Revealed by Genetic Mutations in Osteopetrosis.

DOI：
10.3390/ijms23147995
发表时间：
2022-07-20
期刊：
International journal of molecular sciences
影响因子：
5.6
作者：
通讯作者：

NF-κB シグナルの調節メカニズムは閉経後骨粗鬆症と体重増加に関与する

NF-κB信号传导的调节机制涉及绝经后骨质疏松症和体重增加

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Mori M;Mizokami A;Sano T;Mukai S;Hiura F;Ayukawa A;Koyano K;Kanematsu T;Jimi E;黄菲，高靖，李傲男，溝上顕子，自見英治郎
通讯作者：
黄菲，高靖，李傲男，溝上顕子，自見英治郎

Soluble RANKL exacerbates menopause-associated obesity via non-canonical NF-κB signaling pathway

可溶性 RANKL 通过非经典 NF-κB 信号通路恶化更年期相关肥胖