PPARαによる炎症性エクソソーム制御を介した抗炎症作用の分子基盤解析

PPARα介导的炎症外泌体调节抗炎作用的分子基础分析

• 批准号: 20K16152
• 负责人: 谷貝 知樹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya University (2022)Tohoku University (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16152/
• 关键词: PPARa; NASH; 肝臓; 脂質代謝; エクソソーム; 脂肪肝

PPARaによるエクソソーム分泌遺伝子の制御メカニズムについて解析を行なった。2022年度は当初の予定通りアデノ随伴ウイルスベクターを大量作成することに成功し、マウスNAFLD/NASHモデルに投与・解析することができた。標的遺伝子を肝臓内でノックダウンした結果、炎症性サイトカインの発現量が有意に減少することが分かった。このことは、当初の研究計画の予想通り、PPARaによるNASH炎症は解析対象遺伝子によって制御されていることが示唆した。さらにマウス肝細胞株を用いて当該遺伝子の発現制御領域のノックアウト細胞株を樹立することにも成功した。ノックアウト細胞株での当該遺伝子発現量を解析すると、PPARaを活性化させても発現が抑制されないことが明らかとなった。このことは当初の予想通り、PPARaがエンハンサー活性に直接的に介入することで標的遺伝子の発現活性を抑制していることを示している。上記の研究の進捗に加えて、本年度は査読付き国際英文科学誌に筆頭・責任著者として総説を掲載することが出来た(Yagai et al., Frontiers in Medicine, 2022）。これまでの研究においてPPARaによって発現が抑制される遺伝子については十分な研究がされておらず、不明な点が多かったことから情報を集めるのも苦労があったが、本総説に先行研究をまとめて記載することで、後続の研究者がPPARaによる発現抑制メカニズムの研究にスムーズに取り掛かれるようになることが期待される。

我们分析了PPARa对外泌体分泌基因的控制机制。 2022财年，我们按照原计划成功生产了大量腺相关病毒载体，并能够在小鼠NAFLD/NASH模型中对其进行管理和分析。敲除肝脏中的靶基因后，发现炎症细胞因子的表达水平显着降低。这表明PPARa诱导的NASH炎症是由靶基因调节的，正如最初的研究计划所预期的那样。此外，他们利用小鼠肝细胞系成功建立了该基因表达控制区的敲除细胞系。对该基因在敲除细胞系中表达水平的分析表明，PPARα 的激活不会抑制表达。这表明，正如最初预期的那样，PPARa 通过直接干预增强子活性来抑制靶基因表达活性。除了上述研究进展外，今年我们还以第一作者和通讯作者的身份在同行评审的国际英语科学期刊上发表了一篇综述文章（Yagai et al., Frontiers in Medicine, 2022）。以往的研究中，对PPARa抑制表达的基因没有进行充分的研究，存在很多未知点，因此收集信息很困难，但本综述对以往的研究进行了总结，希望通过描述这一点，为后续的研究提供参考。研究人员将能够顺利开始PPARa表达抑制机制的研究。

项目成果

FXR-Deoxycholic Acid-TNF-α Axis Modulates Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity

FXR-脱氧胆酸-TNF-α 轴调节对乙酰氨基酚诱导的肝毒性

• DOI: 10.1093/toxsci/kfab027
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 3.8
• 作者: Yan Tingting;Yan Nana;Wang Hong;Yagai Tomoki;Luo Yuhong;Takahashi Shogo;Zhao Min;Krausz Kristopher W;Wang Guangji;Hao Haiping;Gonzalez Frank J
• 通讯作者: Gonzalez Frank J

Mechanistic insights into the peroxisome proliferator-activated receptor alpha as a transcriptional suppressor

过氧化物酶体增殖物激活受体α作为转录抑制因子的机制见解

• DOI: 10.3389/fmed.2022.1060244
• 发表时间: 2022-11-25
• 期刊: Frontiers in Medicine
• 影响因子: 3.9
• 作者: T. Yagai;Takahisa Nakamura
• 通讯作者: Takahisa Nakamura

Gene repression through epigenetic modulation by PPARA enhances hepatocellular proliferation

PPARA 通过表观遗传调节进行基因抑制可增强肝细胞增殖

• DOI: 10.1016/j.isci.2022.104196
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.8
• 作者: Aibara Daisuke;Takahashi Shogo;Yagai Tomoki;Kim Donghwan;Brocker Chad N.;Levi Moshe;Matsusue Kimihiko;Gonzalez Frank J.
• 通讯作者: Gonzalez Frank J.

シンシナティ小児病院医療センター(米国)

辛辛那提儿童医院医疗中心（美国）

Feedback repression of PPARα signaling by Let-7 microRNA

Let-7 microRNA 对 PPARα 信号传导的反馈抑制

• DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109506
• 发表时间: 2021-08-10
• 期刊: Cell reports
• 影响因子: 8.8
• 作者: Yagai T;Yan T;Luo Y;Takahashi S;Aibara D;Kim D;Brocker CN;Levi M;Motohashi H;Gonzalez FJ
• 通讯作者: Gonzalez FJ