糖尿病や加齢が認知症の後天的危険因子である分子メカニズムの多角的解明

多方面阐明糖尿病和衰老成为痴呆症危险因素的分子机制

• 批准号: 21H02844
• 负责人: 里 直行
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: National Center for Geriatrics and Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02844/
• 关键词: 糖尿病; 加齢; 認知症; アルツハイマー病; 肥満; 遺伝子発現; 老化

我々はアルツハイマー病(AD)の危険因子として後天的な糖尿病や加齢に特に着目し、糖尿病および加齢による認知症促進メカニズムを明らかにし、それに基づく画期的な認知症の創薬を行う。本研究では糖尿病およびADの合併による寿命の短縮化におけるグリア系細胞の役割、神経原線維変化の進展に対する糖尿病および加齢の影響、βアミロイドに対する生体防御反応の糖尿病および加齢の影響を明らかにする。肥満・糖尿病とADの合併によりはじめて発現増加する遺伝子のうち、上位４遺伝子につき、遺伝子欠損マウスを作成し、解析を行っている。昨年度はそのうち、B-cell translocation gene 2 (BTG2)遺伝子につき慢性脳虚血時におけるグリア細胞系の増殖抑制に関与することを報告した。また、βアミロイドやタウへの影響についても検討を行った。その結果、BTG2遺伝子欠失はβアミロイドを増加させることが判明した。またLSS遺伝子はAldh1l1-creマウスとの掛け合わせにより、アストロサイトを含むAldh1l1発現細胞においてconditionalに遺伝子を欠損させると数日で死亡することが判明した。他のDUSP1,Cyr61についても同様の解析をすべく進めている。また米国データベースを用いてAPOE遺伝子型と糖尿病の寿命に対する交互作用、すなわち、糖尿病による寿命短縮はAPOE2や3型では認められるもののAPOE4型では認められないことを報告した。現在、糖尿病に加え、肥満や高血圧についても同様の解析を行っている。肥満は認知機能を低下させるが認知症の発症を抑制することが判明した。剖検脳を用いた研究では肥満があると老人斑が減少していた。興味深いことに肥満・糖尿病合併ADマウスでは老人斑は縮小することが判明した。現在、単一細胞解析(４群、各群n=3)を行って、そのメカニズムを探っている。

我们将重点关注获得性糖尿病和衰老作为阿尔茨海默病（AD）的危险因素，阐明糖尿病和衰老导致的痴呆的机制，并根据这些发现开发突破性的痴呆药物。这项研究揭示了神经胶质细胞在糖尿病和AD联合导致的寿命缩短中的作用、糖尿病和衰老对神经原纤维缠结发展的影响，以及糖尿病和衰老对人体对β-淀粉样蛋白的防御反应的影响。做。在由于肥胖/糖尿病和 AD 组合而首次表达增加的基因中，我们针对前四种基因创建了基因缺陷小鼠并正在进行分析。去年，我们报道了 B 细胞易位基因 2 (BTG2) 基因参与抑制慢性脑缺血期间神经胶质细胞的增殖。我们还研究了对 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白的影响。结果显示，BTG2基因缺失会增加β-淀粉样蛋白。此外，通过将LSS基因与Aldh1l1-cre小鼠杂交，我们发现当该基因在表达Aldh1l1的细胞（包括星形胶质细胞）中被条件性删除时，它们会在几天内死亡。我们正在对其他 DUSP1 和 Cyr61 进行类似的分析。此外，他们利用美国数据库报告了 APOE 基因型与糖尿病对寿命的相互作用，即在 APOE 2 型和 3 型中观察到糖尿病导致的寿命缩短，但在 APOE 4 型中却没有观察到。目前，除了糖尿病之外，还在对肥胖和高血压进行类似的分析。研究发现肥胖会降低认知功能，但会抑制痴呆症的发作。在一项使用尸检大脑的研究中，肥胖减少了老年斑的数量。有趣的是，肥胖/糖尿病 AD 小鼠的老年斑有所缩小。我们目前正在进行单细胞分析（4组，每组n=3）来探索其机制。

项目成果

INTERACTION BETWEEN APOE GENOTYPE AND DIABETES IN LONGEVITY AND DEMENTIA

APOE 基因型与糖尿病在长寿和痴呆方面的相互作用

• 发表时间: 2023
• 作者: Suzuki K;Shinohara M;Uno Y;Tashiro Y;Gheni G;Yamamoto M;Fukumori A;Shindo A;Mashimo T;Tomimoto H;Sato N;Naoyuki Sato
• 通讯作者: Naoyuki Sato

DSタウを用いたタウ伝播における慢性脳低灌流の影響の解明

使用 DS tau 阐明慢性脑灌注不足对 tau 传播的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 武倉 アブドグプル;鈴掛 雅美;篠原 充;渡邉 淳;新堂 晃大;冨本 秀和;長谷川 成人;里 直行
• 通讯作者: 里 直行

タンパク質蓄積病態に影響するファクターとは

影响蛋白质积累病理的因素有哪些？

• 发表时间: 2021
• 作者: 安川宙葵;無盡真弓;中村美千彦;大槻静香;里 直行
• 通讯作者: 里 直行

ごく微量のAβ42の増加でも、肥満糖尿病と加齢下では脳の遺伝子発現に大きく影響する

即使 Aβ42 的少量增加也会显着影响肥胖、糖尿病和衰老过程中的大脑基因表达。

• 发表时间: 2022
• 作者: Hideshima Makoto;Kimura Yasuyoshi;Aguirre Cesar;Kakuda Keita;Takeuchi Toshihide;Choong Chi-Jing;Doi Junko;Nabekura Kei;Yamaguchi Keiichi;Nakajima Kichitaro;Baba Kousuke;Nagano Seiichi;Goto Yuji;Nagai Yoshitaka;Mochizuki Hideki;Ikenaka Kensuke;篠原 充, Ioana Olan, 武倉アブドグプル, 斉藤貴志, 西道隆臣, 成田匡志, 里 直行
• 通讯作者: 篠原 充, Ioana Olan, 武倉アブドグプル, 斉藤貴志, 西道隆臣, 成田匡志, 里 直行

家族性変異PSENにも効果のあるγセクレターゼモジュレーターの探索

寻找对家族性 PSEN 突变也有效的 γ-分泌酶调节剂

• 发表时间: 2021
• 作者: Ando Masahiro;Higuchi Yujiro;Yuan Junhui;Yoshimura Akiko;Taniguchi Takaki;Kojima Fumikazu;Noguchi Yutaka;Hobara Takahiro;Takeuchi Mika;Takei Jun;Hiramatsu Yu;Sakiyama Yusuke;Hashiguchi Akihiro;Okamoto Yuji;Mitsui Jun;Ishiura Hiroyuki;Tsuji Shoji;Takashima;篠原 充, 福森 亮雄, 里 直行
• 通讯作者: 篠原 充, 福森 亮雄, 里 直行