血清尿酸値を感受する尿酸センサーの同定と生理作用

检测血清尿酸水平的尿酸传感器的鉴定及其生理效应

基本信息

批准号：
21H02641
负责人：
玉井郁巳
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、何故尿酸がヒトで厳密に維持されるかという疑問に対して挑戦しており、その解決策として尿酸結合タンパク質となる“尿酸センサー”を同定することで血清尿酸値変動に伴う生体応答の全容解明を狙っている。R3年度までに、尿酸結合タンパク質として同定されたCD38について、尿酸一ナトリウム塩（MSU）から生じる尿酸結晶による発現上昇が観測され、CD38によるNAD+分解がNLRP3インフラマソームを活性化することを見出した。R4年度は新たに可溶性尿酸（sUA）の作用に着目した。その結果、MSUとは逆にCD38のNAD＋分解酵素活性を阻害することを見出した。即ち、sUAはCD38阻害によりNAD＋を維持し、炎症反応を抑制することを示唆した。本作用は、CD38遺伝子欠損マウスを用いたin vivoでも裏付けられた。したがって、高血清尿酸時ではMSUが生成して炎症が増大し、低尿酸時には免疫反応を抑制されてしまうため、正常な血清尿酸値維持の重要性を示唆する結果である。本成果はCD38が尿酸センサーであることを示し、投稿準備に至った。一方、新規に本邦で認可された尿酸排泄促進薬ドチヌラドの作用機構が、従来薬と比べURAT1選択性が高く、さらに強い作用を示すため、薬理作用の特徴づけに関する検討を進めた。その結果、ドチヌラドはURAT1に対しTrans-阻害作用を有することを見出した。本成果は、in vitro阻害試験で得られた阻害定数から推測されるよりも強いin vivoでの尿酸排泄促進作用を示すことを説明できる。さらに本阻害作用はURAT1を介する尿酸輸送の駆動力となる有機酸輸送阻害に起因することまで見出し、本成果も投稿準備中に至った。R5年度は、これら成果を学術誌に掲載するとともに、CD38以外の尿酸センサーの探索と、ドチヌラドがURAT1選択性高いメカニズム解明を進める。

在这项研究中，我们试图回答为什么尿酸在人体中被严格维持的问题，作为这个问题的解决方案，我们将鉴定一种尿酸传感器，一种尿酸结合蛋白，它将帮助身体做出反应目的是充分阐明对血清尿酸水平波动的反应。到了 R3 年，我们观察到由于尿酸单钠盐 (MSU) 产生的尿酸晶体，CD38 的表达增加，CD38 被鉴定为尿酸结合蛋白，并发现 CD38 降解 NAD+ 会激活 NLRP3 炎症小体。。在R4年，我们新关注了可溶性尿酸（sUA）的影响。结果发现，与MSU相反，它抑制CD38的NAD+降解酶活性。换句话说，表明sUA通过抑制CD38来维持NAD+并抑制炎症反应。 CD38 基因缺陷小鼠体内也支持了这种效应。因此，当血清尿酸高时，会产生MSU并加剧炎症，而当尿酸低时，免疫反应会受到抑制，因此这一结果提示了维持正常血清尿酸水平的重要性。这个结果表明CD38是一个尿酸传感器，我们现在正在准备提交。另一方面，由于日本新批准的尿酸排泄促进剂Dotinurad的作用机制比传统药物具有更高的URAT1选择性，并且表现出更强的作用，因此我们继续进行研究以表征其药理作用。结果，我们发现dotinurad对URAT1具有反式抑制作用。该结果可以解释该药物在体内表现出比体外抑制试验中获得的抑制常数所预测的更强的尿酸排泄促进作用。此外，我们发现这种抑制作用是由于有机酸转运受到抑制，而有机酸转运是通过URAT1转运尿酸的驱动力，我们现在正准备提交这一结果。在R5年，我们将在学术期刊上发表这些结果，探索CD38以外的尿酸传感器，并阐明dotinurad对URAT1高度选择性的机制。