Novel regulatory mechanisms of stress-responsive signaling through liquid-liquid phase separation triggered by various molecular modifications

通过各种分子修饰触发的液-液相分离来调节应激反应信号传导的新机制

• 批准号: 21H02620
• 负责人: 松沢 厚
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02620/
• 关键词: ストレス応答; 翻訳後修飾; 液－液相分離; シグナル伝達; 液滴; ストレス応答; 翻訳後修飾; 液－液相分離; シグナル伝達; 液滴

生体や細胞は、酸化ストレス等の様々な内外環境ストレスの種類・強さなどに応じて、ストレス応答シグナル分子を介して適切に応答し、恒常性を維持している。ストレス応答シグナル分子へのユビキチン化等の多様な翻訳後修飾による制御を介して適切な応答が誘導され、その破綻が癌等の多様な疾患の原因になることを我々は明らかにしてきたが、シグナル制御の場所や具体的なメカニズムは不明であった。本研究では、液－液相分離で形成される液滴様構造体が、ストレスシグナルを発信し、細胞死・炎症を誘導する起点となり、化学物質・薬剤の毒性発現や疾患発症に寄与することを見出し、さらに、ストレスに応じた多様な分子修飾を介して形成される液滴様構造体の制御機構、および癌等の疾患発症の分子機構・治療法の可能性を明らかにした。具体的な成果として、我々が独自に見出した新たなタイプの細胞死の誘導には、リン酸化・ユビキチン化・ADPリボシル化といった多様な翻訳後修飾が必要であること、また、これらの全ての翻訳後修飾の相互作用によって液滴様構造体の十分な形成が実行されること、その形成がストレス誘導性の新たなタイプの細胞死の誘導に必須であること、さらに液滴様構造体の形成の仕組みと液滴様構造体から細胞死に至るまでの分子メカニズムについても明らかにすることができた。新たなタイプの細胞死が誘導される生理的意義について、新たに細胞周期との関連も見出しており、昨年度から明らかにしてきた、癌転移などで行われる組織内への細胞浸潤に必要な細胞運動・遊走も含め、様々な基本的生命現象の遂行に、多様な翻訳後修飾の相互作用を介した液滴様構造体の形成とそれを起点としたストレスシグナルが不可欠であることを解明した。

活体和细胞通过应力反应信号分子适当响应，具体取决于各种内部和外部环境应力的类型和强度，例如氧化应激，并保持稳态。我们已经澄清说，通过各种翻译后修饰（例如对压力反应信号分子的泛素化）来诱导适当的反应，并且尚不知道崩溃会导致诸如癌症等多种疾病，但尚不知道信号调节的位置和特定机制。在这项研究中，我们发现由液体液相分离形成的液滴样结构发出了应力信号，并作为诱导细胞死亡和炎症的起点，有助于化学和药物的毒性以及疾病发育的毒性发展。此外，我们揭示了通过各种分子修饰形成的液滴样结构的机制，这些结构响应压力，以及分子机制和治疗诸如癌症等疾病的可能性。已经表明，我们独立发现的新型细胞死亡的诱导需要多种翻译后的修饰，例如磷酸化，泛素化和ADP核糖基化，以及所有这些翻译后修饰的相互作用，以确保其形成的形式和形式的形式具有足够的形式，以确保所有这些经过的变形的形式，以确保其形成的形成的形式，并将其形成。可以阐明液滴状结构和分子机制的液滴状结构到细胞死亡的分子机制。还发现诱导新型细胞死亡的新型细胞死亡的生理意义与细胞周期有关，我们已经阐明了通过这些液滴样结构的形成，这些结构是通过各种翻译后的修饰和压力信号的相互作用的相互作用和这些在各种基本生命现象中进行的，包括细胞运动和移植在癌症中，以及其他在癌症中发生的事件，以及癌症中所必需的各种基本生命现象至关重要。