血小板型12-リポキシゲナーゼはNASH進展における肝線維化に関与するか

血小板型12-脂氧合酶是否参与NASH进展过程中的肝纤维化？

• 批准号: 20K11515
• 负责人: 高橋 吉孝
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Okayama Prefectural University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K11515/
• 关键词: 血小板型12-リポキシゲナーゼ; 肝星細胞; NASH; 12-リポキシゲナーゼ; 肝臓

昨年度までの研究において、樹立したヒト血小板型12S-リポキシゲナーゼを安定形質発現するヒト肝星細胞株において、コントロールのMock細胞と比較して、コラーゲンをコードするCOL1A1とCOL1A2の発現レベルが低下していること、血小板型12S-リポキシゲナーゼノックアウトマウスにメチオニン・コリン欠損食を8週間給餌することにより作成したNASHモデルマウス（MCDマウス）においては、野生型マウスと比較して線維化がより進行することが示された。すなわち、血小板型12S-リポキシゲナーゼの肝星細胞における発現は、肝線維化を抑制する方向に働くことがin vivoと in vitroの両方で示された。そこで本年度は、ヒト血小板型12S-リポキシゲナーゼを安定形質発現するヒト肝星細胞株とMock細胞の遺伝子発現プロファイルをDNAマイクロアレイを用いて比較し、16倍以上の変化があったものについて、野生型ヒト肝星細胞株とヒト血小板型12S-リポキシゲナーゼの発現レベルの異なる複数のヒト肝星細胞株での発現レベルを検討した。発現レベルが血小板型12S-リポキシゲナーゼ発現レベルと相関した遺伝子について、血小板型12S-リポキシゲナーゼノックアウトマウスと野生型マウスのそれぞれから作成したMCDマウス肝における発現レベルを比較し、肝線維化のレベルに応じて発現レベルが変化し、ノックアウトマウスにおいて野生型マウスでの変化よりも大きいものを拾い上げたところ、複数の遺伝子が特定された。すなわち、これらの遺伝子の発現レベルは線維化のレベルに応じて変化し、血小板型12S-リポキシゲナーゼの発現上昇に伴って発現レベルが変化することが、in vivoと in vitroの両方で示された。

截至去年进行的研究表明，与对照模拟细胞相比，在稳定表达人血小板型12S-脂氧合酶的已建立的人肝星状细胞系中，编码胶原蛋白的COL1A1和COL1A2的表达水平较低。事实上，在用缺乏蛋氨酸胆碱的饮食喂养血小板型 12S-脂氧合酶敲除小鼠 8 周而创建的 NASH 模型小鼠（MCD 小鼠）中，纤维化进展程度比野生型小鼠要严重。即，在体内和体外均显示，肝星状细胞中血小板型12S-脂氧合酶的表达具有抑制肝纤维化的作用。因此，今年，我们利用DNA微阵列比较了稳定表达人血小板型12S-脂氧合酶的人肝星状细胞系和Mock细胞的基因表达谱，研究了人肝星状细胞系和人血小板的表达水平。多种人肝星状细胞系中具有不同表达水平的12S-型脂氧合酶。对于表达水平与血小板型12S-脂氧合酶表达水平相关的基因，我们比较了由血小板型12S-脂氧合酶敲除小鼠和野生型小鼠产生的MCD小鼠肝脏中的表达水平，并确定表达水平与血小板相关12S-型脂氧合酶的表达水平取决于肝纤维化的水平，已鉴定出一些基因的表达水平发生变化，并且发现在敲除小鼠中表达水平高于野生型小鼠。即，在体内和体外都显示这些基因的表达水平根据纤维化的水平而变化，并且表达水平随着血小板型12S-脂氧合酶的表达的增加而变化。

项目成果

Platelet-type 12S-lipoxygenase in hepatic stellate cells of non-alcoholic steatohepatitis model mice

非酒精性脂肪性肝炎模型小鼠肝星状细胞中血小板型12S-脂氧合酶

• 发表时间: 2020
• 作者: Keisuke Toda; Yoshiko Mori; Yuki Kawakami; Keita Kanzaki; Rena Tamai; Ryoma Tanaka; Izumi Tsukayama; Toshiko Suzuki
• 通讯作者: Toshiko Suzuki

Diosgenin suppresses COX-2 and mPGES-1 via GR and improves LPS-induced liver injury in mouse.

薯蓣皂苷元通过 GR 抑制 COX-2 和 mPGES-1，并改善 LPS 诱导的小鼠肝损伤。

• DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2021.106580
• 发表时间: 2021
• 作者: Izumi Tsukayama; Takuto Mega; Nana Hojo; Keisuke Toda; Yuki Kawakami; Yoshitaka Takahashi; Toshiko Suzuki
• 通讯作者: Toshiko Suzuki

Ellagitannins from Punica granatum leaves suppress microsomal prostaglandin E synthase-1 expression and induce lung cancer cells to undergo apoptosis.

石榴叶中的鞣花单宁可抑制微粒体前列腺素 E 合酶-1 的表达并诱导肺癌细胞凋亡。

• DOI: 10.1080/09168451.2019.1706442
• 发表时间: 2020
• 作者: Keisuke Toda; Mai Ueyama; Shomu Tanaka; Izumi Tsukayama; Takuto Mega; Yuka Konoike; Asako Tamenobu; Februadi Bastian; Iria Akai; Hideyuki Ito; Yuki Kawakami; Yoshitaka Takahashi; Toshiko Suzuki
• 通讯作者: Toshiko Suzuki

非アルコール性脂肪性肝炎の進展に寄与する12-リポキシゲナーゼの解明

阐明导致非酒精性脂肪性肝炎进展的 12-脂氧合酶

• 发表时间: 2021
• 作者: 戸田圭祐;森香子;川上祐生;神崎圭太;玉井玲名;田中龍舞;津嘉山泉;山本登志子;川上貴代;高橋吉孝
• 通讯作者: 高橋吉孝

Red-kerneled rice proanthocyanidin inhibits arachidonate 5-lipoxygenase and decreases psoriasis-like skin inflammation

红米原花青素抑制花生四烯酸 5-脂氧合酶，减少牛皮癣样皮肤炎症

• DOI: 10.1016/j.abb.2020.108307
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 3.9
• 作者: Toda Keisuke;Tsukayama Izumi;Nagasaki Yuki;Konoike Yuka;Tamenobu Asako;Ganeko Natsuki;Ito Hideyuki;Kawakami Yuki;Takahashi Yoshitaka;Miki Yoshimi;Yamamoto Kei;Murakami Makoto;Suzuki
• 通讯作者: Suzuki