血中β２ミクログロブリンを肝臓から排泄する新たな薬物-誘導除去療法のPOC構築

构建从肝脏排出血液β2微球蛋白的新型药物诱导去除疗法的POC

• 批准号: 20K20646
• 负责人: 山岡 哲二
• 金额: $ 16.47万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-07-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K20646/
• 关键词: β２ミクログロブリン; DNCS; 一本鎖抗体; ナビゲーター; 体外排泄

透析アミロイドーシスなど広範な疾患に対する新たな概念，Drug-Navigated Clearance System（DNCS）による治療法を提案している。透析アミロイドーシスに対するDNCS戦略では血中のβミクログロブリン（β2MG）を捕捉し、本来の代謝経路である腎臓とは異なる肝臓へと誘導する。In vitroでの標的捕捉から細胞取り込み、in vivoでの臓器への誘導を検証し非臨床POCを構築する。ナビゲーターの機能向上を目指して、β2MGの捕捉分子として、抗β2MGの一本鎖抗体(scFv), あるいは主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIα3ドメイン（MHC α3）を、肝臓への誘導分子として、アポリポタンパクEのN末端領域（ApoE NTD）を選定し、両者の融合タンパク（ナビゲータ）を合成し、ナビゲータと脂質（DMPC）とを混合し、得られた複合体を改良版ナビゲーターとした。昨年度までに、健常C57Blマウスでβ2MGの体内動態を評価し、肝臓、腎臓へのβ2MG蓄積量の変化を確認した。従来のナビゲータ（ApoE NTD-MHC α3）と比較して、改良ナビゲーターではβ2MGの腎臓蓄積が減少し肝臓蓄積が増加することを過人した。しかしながら、健常ラットでは、ナビゲーターの本来の効果が埋没していると考えられる。そこで、今年度は腎欠損モデルマウスを用いて改良版ナビゲータの有効性評価を行った。25I-b2mを血中投与した20分後の肝臓集積量は、125I-b2mのみを投与した条件で全投与量の10.0%、125I-b2mとナビゲータを共投与した条件で23.5%であり、ナビゲータ投与群で2.4倍の肝臓集積亢進を認め、さらに、消化管への局在が確認され、当初想定したDNCS作用機序に従って血中b2MGを、おそらく胆汁排泄を介して体外に排除する効果があることが明らかとなった。

我们提出了一种使用药物导航清除系统 (DNCS) 治疗多种疾病的新概念，例如透析淀粉样变性。透析淀粉样变性的 DNCS 策略捕获血液中的 β-微球蛋白 (β2MG) 并将其引导至肝脏，这与其最初的代谢途径肾脏不同。我们将通过验证体外目标捕获、细胞摄取和体内器官引导来构建非临床 POC。为了提高导航器的功能，我们使用抗β2MG单链抗体（scFv）作为β2MG捕获分子，或使用主要组织相容性复合物（MHC）I类α3结构域（MHC α3）作为肝脏引导分子，载脂蛋白 E 的 N 末端区域 (ApoE选择NTD），合成两者的融合蛋白（导航器），将导航器与脂质（DMPC）混合，将所得复合物制成导航器的改进版本。直到去年，我们在健康C57Bl小鼠中评估了β2MG的药代动力学，并确认了肝脏和肾脏中积累的β2MG量的变化。与传统导航仪（ApoE NTD-MHC α3）相比，改进后的导航仪表现出β2MG的肾脏蓄积减少和肝脏蓄积增加。然而，在健康的大鼠中，导航器的原始效果被认为会消失。因此，今年，我们使用肾缺陷模型小鼠评估了改进后的导航器的有效性。当单独给予125I-b2m时，将25I-b2m给予到血液中20分钟后的肝脏蓄积量为总剂量的10.0％，而当同时给予125I-b2m和Navigator时，为23.5％。在 DNCS 组中观察到肝脏摄取量增加了 2.4 倍，并且还证实了胃肠道的定位，这表明根据最初假设的作用机制，血液中的 b2MG 可能通过胆汁排泄从体内消除DNCS 的情况变得清晰。

项目成果

β２ミクログロブリンを除去する新たな創薬：DNCS

消除β2微球蛋白的新药发现：DNCS

• 发表时间: 2022
• 作者: KATABA Andrew;NAKAYAMA Shouta M.M.;YOHANNES Yared Beyene;TOYOMAKI Haruya;NAKATA Hokuto;IKENAKA Yoshinori;ISHIZUKA Mayumi;池内与志穂;中西淳;齋藤大雅，張建堯，亀岡嵩幸，梶本裕之;大田遼・幸田正典・小林大雅・安房田智司・十川俊平;山岡 哲二
• 通讯作者: 山岡 哲二

新規乳房再建材料の開発

新型乳房再造材料的开发

• 发表时间: 2020
• 作者: 荻野秀一;李成姫;神戸裕介;坂本道治;岡野純子;山内康治;山岡哲二;森本尚樹
• 通讯作者: 森本尚樹

薬物誘導型病因物質除去システムの in vivo 作用機序解明にむけた取組み

努力阐明药物诱导的致病物质清除系统的体内作用机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Yohannes Yared Beyene;Nakayama Shouta M. M.;Yabe John;Toyomaki Haruya;Kataba Andrew;Nakata Hokuto;Muzandu Kaampwe;Ikenaka Yoshinori;Choongo Kennedy;Ishizuka Mayumi;藤田郁真，柴田賢一，雨宮隆;大高 晋之
• 通讯作者: 大高 晋之

Artificial switching of the metabolic processing pathway of an etiologic factor, β2-microglobulin, by a “navigator” molecule

通过“导航”分子人工切换病因因子β2-微球蛋白的代谢加工途径

• DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.07.041
• 发表时间: 2020
• 期刊: Journal of Controlled Release
• 影响因子: 10.8
• 作者: Kambe Yusuke;Koyashiki Kento;Hirano Yoshiaki;Harada-Shiba Mariko;Yamaoka Tetsuji
• 通讯作者: Yamaoka Tetsuji

Adhesion of Flk1-expressing cells under shear flow in phospholipid polymer-coated immunoaffinity channels

• DOI: 10.1088/1361-6439/abe52a
• 发表时间: 2021-04-01
• 期刊: JOURNAL OF MICROMECHANICS AND MICROENGINEERING
• 影响因子: 2.3
• 作者: Otaka，Akihisa;Mahara，Atsushi;Yamaoka，Tetsuji
• 通讯作者: Yamaoka，Tetsuji