血中β２ミクログロブリンを肝臓から排泄する新たな薬物-誘導除去療法のPOC構築

构建从肝脏排出血液β2微球蛋白的新型药物诱导去除疗法的POC

• 批准号: 20K20646
• 负责人: 山岡 哲二
• 金额: $ 16.47万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-07-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K20646/
• 关键词: β２ミクログロブリン; DNCS; 一本鎖抗体; ナビゲーター; 体外排泄

透析アミロイドーシスなど広範な疾患に対する新たな概念，Drug-Navigated Clearance System（DNCS）による治療法を提案している。透析アミロイドーシスに対するDNCS戦略では血中のβミクログロブリン（β2MG）を捕捉し、本来の代謝経路である腎臓とは異なる肝臓へと誘導する。In vitroでの標的捕捉から細胞取り込み、in vivoでの臓器への誘導を検証し非臨床POCを構築する。ナビゲーターの機能向上を目指して、β2MGの捕捉分子として、抗β2MGの一本鎖抗体(scFv), あるいは主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIα3ドメイン（MHC α3）を、肝臓への誘導分子として、アポリポタンパクEのN末端領域（ApoE NTD）を選定し、両者の融合タンパク（ナビゲータ）を合成し、ナビゲータと脂質（DMPC）とを混合し、得られた複合体を改良版ナビゲーターとした。昨年度までに、健常C57Blマウスでβ2MGの体内動態を評価し、肝臓、腎臓へのβ2MG蓄積量の変化を確認した。従来のナビゲータ（ApoE NTD-MHC α3）と比較して、改良ナビゲーターではβ2MGの腎臓蓄積が減少し肝臓蓄積が増加することを過人した。しかしながら、健常ラットでは、ナビゲーターの本来の効果が埋没していると考えられる。そこで、今年度は腎欠損モデルマウスを用いて改良版ナビゲータの有効性評価を行った。25I-b2mを血中投与した20分後の肝臓集積量は、125I-b2mのみを投与した条件で全投与量の10.0%、125I-b2mとナビゲータを共投与した条件で23.5%であり、ナビゲータ投与群で2.4倍の肝臓集積亢進を認め、さらに、消化管への局在が確認され、当初想定したDNCS作用機序に従って血中b2MGを、おそらく胆汁排泄を介して体外に排除する効果があることが明らかとなった。

它提出了一种针对多种疾病（例如透析淀粉样变性）的新概念，这是一种使用药物清除系统（DNC）的治疗方法。透析淀粉样变性的DNC策略捕获了血液中的β-微球蛋白（β2MG），并将其引导到与肾脏原始代谢途径不同的肝脏中。我们将验证细胞在体外的靶标捕获，并在体内诱导到器官构建非临床POC。为了改善导航器的功能，抗β2MG单链抗体（SCFV）或主要的组织相容性复合物（MHC）Iα3类结构域（MHCα3）被选为β2MG的捕获分子，以及Apopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopopoer n epoe ntd and fiver and fiver and fiver and fiver and fiver and fiviver and fiver and fiver and fiviver and fiviver and vIrdd。两者的（导航器）都合成了，并且混合了导航器和脂质（DMPC），并将结果复合物用作导航器的改进版本。截至去年，在健康的C57BL小鼠中评估了β2MG的螺旋内动力学，并证实了肝脏和肾脏中β2mg积累的变化。与传统的导航器（APOE NTD-MHCα3）相比，改进的导航器的代表性过多，因为β2MG的肾脏积累和肝脏积累增加。但是，人们认为在健康的大鼠中，导航器的自然作用被埋葬了。因此，今年我们使用肾脏缺陷模型小鼠评估了改进的导航器的有效性。在仅施用125i-b2m的情况下，在血液中施用25i-b2m后20分钟，肝脏积累的积累占总剂量的10.0％，而在与导航员共同辅助125i-b2m的条件下，在23.5％的情况下，导致了2.4倍确定的液体在液体中的肝脏积累2.4倍，而摩擦式均匀的效果则是偶然的，并且在机构中均可促成，并造成了往来的效果，并且均匀的摩擦式生产，并确定了往来的效果，并构成了该机构的生产，并确定了造成的机构，并确定了该机构的效果，并确定了型号的效果，并确定了该机构的生产，并确定了该机构的生产，并占用了摩西式的生产。根据DNC的作用最初的机理，可以通过胆汁排泄从体内消除血液B2mg。

项目成果

β２ミクログロブリンを除去する新たな創薬：DNCS

消除β2微球蛋白的新药发现：DNCS

• 发表时间: 2022
• 作者: KATABA Andrew;NAKAYAMA Shouta M.M.;YOHANNES Yared Beyene;TOYOMAKI Haruya;NAKATA Hokuto;IKENAKA Yoshinori;ISHIZUKA Mayumi;池内与志穂;中西淳;齋藤大雅，張建堯，亀岡嵩幸，梶本裕之;大田遼・幸田正典・小林大雅・安房田智司・十川俊平;山岡 哲二
• 通讯作者: 山岡 哲二

新規乳房再建材料の開発

新型乳房再造材料的开发

• 发表时间: 2020
• 作者: 荻野秀一;李成姫;神戸裕介;坂本道治;岡野純子;山内康治;山岡哲二;森本尚樹
• 通讯作者: 森本尚樹

薬物誘導型病因物質除去システムの in vivo 作用機序解明にむけた取組み

努力阐明药物诱导的致病物质清除系统的体内作用机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Yohannes Yared Beyene;Nakayama Shouta M. M.;Yabe John;Toyomaki Haruya;Kataba Andrew;Nakata Hokuto;Muzandu Kaampwe;Ikenaka Yoshinori;Choongo Kennedy;Ishizuka Mayumi;藤田郁真，柴田賢一，雨宮隆;大高 晋之
• 通讯作者: 大高 晋之

Artificial switching of the metabolic processing pathway of an etiologic factor, β2-microglobulin, by a “navigator” molecule

通过“导航”分子人工切换病因因子β2-微球蛋白的代谢加工途径

• DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.07.041
• 发表时间: 2020
• 期刊: Journal of Controlled Release
• 影响因子: 10.8
• 作者: Kambe Yusuke;Koyashiki Kento;Hirano Yoshiaki;Harada-Shiba Mariko;Yamaoka Tetsuji
• 通讯作者: Yamaoka Tetsuji

完全双性イオン性構造のポリマーによるmRNA送達の試み

尝试使用具有完全两性离子结构的聚合物来递送 mRNA

• 发表时间: 2022
• 作者: Shino Higuchi;Hiromasa Oku;中西淳;片野坂友紀;林耕太・十川俊平・川坂健人・幸田正典・安房 田智司;齋藤大雅，張建堯，亀岡嵩幸，梶本裕之;浜田 幸絵;池内与志穂;大高 晋之
• 通讯作者: 大高 晋之