情報科学的アプローチを活用した精密な機能性分子設計システムの構築

使用信息科学方法构建精确的功能分子设计系统

基本信息

批准号：
20K20596
负责人：
橋口隆生
金额：
$ 16.56万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-07-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K20596/
关键词：
ウイルス学構造生物学化合物＋ペプチド感染阻害

项目摘要

阻害剤・機能性分子の開発研究では、主にライブラリー等から実験的に取得する必要があり、目的とする結合・相互作用部位や機能を満たす分子取得には膨大な労力と時間がかかる。従って、標的情報に合わせた精密な分子設計システムは次世代技術として待望されている。そこで、本研究では、標的情報に合わせた精密な分子設計システム構築を行う。エンベロープ(細胞由来の脂質二重膜)に覆われた全てのウイルスは膜融合蛋白質を保持しており、膜融合蛋白質はその性質および構造上、必ず疎水性ポケットを持つ。またこのポケットは機能上必須の役割を担う。本研究では、このポケットを標的として、特異的治療法が存在ない高病原性ウイルス感染症を対象に、化合物とアミノ酸が一体化した融合機能性分子を用いて化合物部分の構造とアミノ酸配列を標的蛋白質の構造情報に応じて最適化することで、ウイルス特異的な融合機能性分子を精密にデザインするシステムを構築することを目的に研究を行った。本年度は、昨年度に標的となるウイルス膜融合蛋白質の立体構造情報に基づき、改良デザインされたペプチド（Chemically-modified peptide: CM-Peptide）が、ウイルス感染阻害実験において、50%阻害濃度（IC50）を10倍以上向上させたメカニズムを理解するため実験を実施した。具体的には、血清成分下での分解耐性試験や表面プラズモン共鳴による結合・解離定数測定、精製蛋白質との結合状態での熱安定性試験を行った。

在抑制剂和功能分子的研究和开发中，需要主要从文库等通过实验获得它们，并且需要花费大量的精力和时间来获得满足所需的结合/相互作用位点和功能的分子。因此，针对目标信息量身定制的精确分子设计系统作为下一代技术备受期待。因此，在本研究中，我们将构建针对目标信息的精准分子设计系统。所有被包膜（源自细胞的脂质双层膜）覆盖的病毒都含有膜融合蛋白，而膜融合蛋白由于其性质和结构总是具有疏水性口袋。这个口袋也起着重要的功能作用。在这项研究中，我们利用整合了化合物和氨基酸的融合功能分子，针对该口袋来靶向化合物部分的结构和氨基酸序列，以针对尚无特定治疗方法的高致病性病毒感染。研究目的是构建一个系统，根据蛋白质结构信息对其进行优化，从而精确设计病毒特异性融合功能分子。今年，根据去年目标病毒膜融合蛋白的三维结构信息设计的化学修饰肽（CM-Peptide）在病毒感染抑制实验中达到了50%的抑制浓度（IC50）我们进行了一项实验来了解 10 倍改进背后的机制。具体而言，我们进行了血清成分下的耐降解性试验、通过表面等离振子共振测定结合常数和解离常数、以及与纯化蛋白质结合的状态下的热稳定性试验。

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Glycan receptor and entry mechanism of mumps virus

腮腺炎病毒的聚糖受体及侵入机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hideaki Yamamoto;Ayumi Hirano-Iwata;Shigeo Sato;塗谷睦生;Hashiguchi T
通讯作者：
Hashiguchi T

麻疹ウイルスによる神経感染症の分子メカニズム

麻疹病毒引起神经系统感染的分子机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yuki Harada;Shinpei Kusaka;Akihiro Hori;Ryotaro Matsuda;橋口隆生
通讯作者：
橋口隆生

Viral Biophysics: Contributions to Drug Modalities

病毒生物物理学：对药物方式的贡献

DOI：
10.2142/biophys.61.082
发表时间：
2021
期刊：
Seibutsu Butsuri
影响因子：
0
作者：
MAENAKA Katsumi;FUKUHARA Hideo;HASHIGUCHI Takao;CAAVEIRO Jose M. M.;NAGATOISHI Satoshi;KURODA Daisuke;TSUMOTO Kouhei
通讯作者：
TSUMOTO Kouhei

Large-Scale Expression and Purification of Mumps Virus Hemagglutinin-Neuraminidase for Structural Analyses and Glycan-Binding Assays

DOI：
10.1007/978-1-0716-0430-4_55
发表时间：
2020-01-01
期刊：
LECTIN PURIFICATION AND ANALYSIS
影响因子：
0
作者：
Kubota, Marie;Hashiguchi, Takao
通讯作者：
Hashiguchi, Takao

構造生物学的手法による麻疹・ムンプスウイルスの細胞侵入及び侵入阻害機構の研究

利用结构生物学方法研究麻疹、腮腺炎病毒的细胞侵袭及侵袭抑制机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
生体の科学
影响因子：
0
作者：
橋口隆生
通讯作者：
橋口隆生

DOI：
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通讯作者：
橋口隆生

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X射线晶体学识别麻疹病毒H蛋白受体的结构基础

DOI：
发表时间：
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期刊：
影响因子：
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作者：
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通讯作者：
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发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
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通讯作者：
白銀勇太

体温調節に必要な環境温度情報の神経伝達機構（2013年度日本自律神経学会賞受賞総説）

体温调节所需的环境温度信息的神经传递机制（2013年日本自主神经学会奖获奖评论论文）

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
自律神経
影响因子：
0
作者：
Marie Kubota;Kaoru Takeuchi;Shumpei Watanabe;Shinji Ohno;Rei Matsuoka;Daisuke Kohda;Shin-ichi Nakakita;Hiroaki Hiramatsu;Yasuo Suzuki;Tetsuo Nakayama;Tohru Terada;Kentaro Shimizu;Nobutaka Shimizu;Yusuke Yanagi;Takao Hashiguchi.;中村和弘;Takao Hashguchi;橋口隆生;中村和弘
通讯作者：
中村和弘