Discovery of nonnatural amino acids promoting alubmin binding

发现促进白蛋白结合的非天然氨基酸

• 批准号: 20K19926
• 负责人: 和久井 直樹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagaoka National College of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K19926/
• 关键词: 環状ペプチド; アルブミン; 特殊アミノ酸; 分子動力学シミュレーション; ペプチド創薬; ドラッグデリバリー

環状ペプチド創薬において環状ペプチドの腎排出は課題の1つとなっている。腎排出を回避するには血漿中に含まれるアルブミンへの結合が鍵となるが、環状ペプチドはアルブミンに結合しにくい。本研究課題ではアルブミンへの結合を促進する特殊アミノ酸が存在するかどうかを明らかにすることを目的としている。本年度は①昨年度新たに明らかにしたアルブミンと環状ペプチド医薬品複合体の相互作用をより詳細に明らかにすること、②環状ペプチドの設計および血漿タンパク質結合能アッセイの実施、の2つを目標として研究を実施した。アルブミンと環状ペプチド医薬品複合体の相互作用解析においては、1μsの分子動力学シミュレーションを8回実施した。環状ペプチド医薬品の環構造および直鎖構造どちらも主鎖を用いた相互作用、とりわけ水素結合や水を介した水素結合、が多く見られた。②環状ペプチドの設計では、これまで実施してきたアルブミンと低分子化合物複合体に対する分子動力学シミュレーションと相互作用解析の結果から、構造的特徴を有する特殊アミノ酸の絞り込みを実施した。特殊アミノ酸を含む環状ペプチド6種類を設計した。

环肽的肾排泄是环肽药物发现的挑战之一。与血浆中所含的白蛋白结合是避免肾脏排泄的关键，但环肽与白蛋白结合困难。该研究项目的目的是找出是否存在促进与白蛋白结合的特殊氨基酸。今年，我们的研究目标是：1）更详细地阐明去年新发现的白蛋白和环肽药物复合物之间的相互作用，2）设计环肽并进行血浆蛋白结合测定。为了分析白蛋白和环肽药物复合物之间的相互作用，进行了八次 1-μs 分子动力学模拟。环肽药物的环状结构和线性结构均表现出许多利用主链的相互作用，特别是氢键和通过水的氢键。 ② 在设计环肽时，我们根据迄今为止对白蛋白和低分子量化合物复合物进行的分子动力学模拟和相互作用分析的结果，缩小了具有结构特征的特殊氨基酸。设计了六种含有特殊氨基酸的环肽。

项目成果

環状ペプチドのヒト血清アルブミンに対する結合様式を解明―環状ペプチド創薬の加速に期待―

阐明环肽与人血清白蛋白的结合模式 - 有望加速环肽药物发现 -

Structural Basis for the Binding Mechanism of Human Serum Albumin Complexed with Cyclic Peptide Dalbavancin

• DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01578
• 发表时间: 2020-11-25
• 期刊: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 7.3
• 作者: Ito, Sho;Senoo, Akinobu;Wakui, Naoki
• 通讯作者: Wakui, Naoki