Discovery of nonnatural amino acids promoting alubmin binding

发现促进白蛋白结合的非天然氨基酸

• 批准号: 20K19926
• 负责人: 和久井 直樹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagaoka National College of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K19926/
• 关键词: 環状ペプチド; アルブミン; 特殊アミノ酸; 分子動力学シミュレーション; ペプチド創薬; ドラッグデリバリー

環状ペプチド創薬において環状ペプチドの腎排出は課題の1つとなっている。腎排出を回避するには血漿中に含まれるアルブミンへの結合が鍵となるが、環状ペプチドはアルブミンに結合しにくい。本研究課題ではアルブミンへの結合を促進する特殊アミノ酸が存在するかどうかを明らかにすることを目的としている。本年度は①昨年度新たに明らかにしたアルブミンと環状ペプチド医薬品複合体の相互作用をより詳細に明らかにすること、②環状ペプチドの設計および血漿タンパク質結合能アッセイの実施、の2つを目標として研究を実施した。アルブミンと環状ペプチド医薬品複合体の相互作用解析においては、1μsの分子動力学シミュレーションを8回実施した。環状ペプチド医薬品の環構造および直鎖構造どちらも主鎖を用いた相互作用、とりわけ水素結合や水を介した水素結合、が多く見られた。②環状ペプチドの設計では、これまで実施してきたアルブミンと低分子化合物複合体に対する分子動力学シミュレーションと相互作用解析の結果から、構造的特徴を有する特殊アミノ酸の絞り込みを実施した。特殊アミノ酸を含む環状ペプチド6種類を設計した。

肾脏消除环状肽是环状肽发现中的挑战之一。血浆中与白蛋白的结合是避免肾脏消除的关键，但是环状肽较少结合白蛋白。该研究主题旨在阐明是否有任何特殊的氨基酸促进与白蛋白结合。今年，我们进行了两个目标进行研究：1）更详细地阐明去年新揭示的白蛋白和环状肽药物复合物之间的相互作用，以及2）设计环状肽并实现等离子体蛋白结合能力测定。在白蛋白和环状肽药物复合物的相互作用分析中，进行了八次分子动力学模拟。在环状肽药物的环和线性结构中，都观察到使用主链的相互作用，特别是通过水的氢键和氢键。 2）在循环肽的设计中，我们根据分子动力学模拟的结果和对白蛋白和小分子化合物的相互作用分析的结果缩小具有结构特征的特殊氨基酸，直到现在一直进行。已经设计了六个含有特殊氨基酸的环状肽。

项目成果

環状ペプチドのヒト血清アルブミンに対する結合様式を解明―環状ペプチド創薬の加速に期待―

阐明环肽与人血清白蛋白的结合模式 - 有望加速环肽药物发现 -

Structural Basis for the Binding Mechanism of Human Serum Albumin Complexed with Cyclic Peptide Dalbavancin

• DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01578
• 发表时间: 2020-11-25
• 期刊: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 7.3
• 作者: Ito, Sho;Senoo, Akinobu;Wakui, Naoki
• 通讯作者: Wakui, Naoki