特異な臨床像を呈した転写因子PAX8変異G56Sの分子、組織、個体レベル機能解析

转录因子 PAX8 突变 G56S 的分子、组织和个体水平功能分析，展现出独特的临床表现

• 批准号: 20K16936
• 负责人: 阿部 清美
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16936/
• 关键词: 先天性甲状腺機能低下症; Pax8変異; 遺伝子改変マウス; 甲状腺形成異常; 腺腫様甲状腺腫; Nkx2.1変異; Nkx2.1; 胎児甲状腺; PAX8遺伝子変異; 甲状腺低形成; 甲状腺腺腫; PAX8変異マウスモデル

器官特異的転写因子であるPaired box 8 (PAX8)は、甲状腺の発生、分化、組織形成に必須であり、その機能低下変異により、甲状腺低形成を伴う先天性甲状腺機能低下症を来す。新規PAX8（G56S）変異を保有する4世代の家系において、既報例とは異なる特異な臨床像（甲状腺機能の年代別変化、胎児様甲状腺組織、成人中年期以降の腺腫性甲状腺腫出現）を観察した。ゲノム編集技術を用いてPax8（G56S）変異マウスモデルを作成し、変異の病因性（甲状腺機能低下症や甲状腺形成障害の惹起の有無）を明らかにし、さらに胎児様甲状腺および腺腫性甲状腺出現のメカニズムを解明する。本研究は、次の通りに計画・実施中である。①ゲノム編集技術を用いたPax8（G56S）変異マウス（以下変異マウス）の作成。②変異マウスにおける甲状腺機能評価。③変異マウスの体格を含む外的表現型および甲状腺組織の評価。④変異マウスの甲状腺組織のたんぱく質や遺伝子発現を比較し、濾胞形成不全や腺腫発生の機序の探索。⑤変異マウスの継時的（週齢・月齢毎の表現型）観察による甲状腺形態や濾胞形成過程、胎児様甲状腺や腺腫様甲状腺腫の出現を評価。⑥変異マウス単独で表現型が得られなかった場合、PAX8と連携して働くNKX2.1転写因子のノックアウト（KO）マウスとの交配で作製したPax8（G56S）/Nkx2.1（KO）マウスについて、上記②から⑤を検討する。2022年度は昨年度に引き続き、Pax8（G56S）変異マウス、Pax8 KOマウス、Nkx2.1 KOマウスについて、変異型別に②甲状腺機能評価および③体格評価を行った。本研究における2022年度の最大の実績は、マウスの甲状腺機能評価方法を確立し、Pax8（G56S）ホモ接合性変異マウスの甲状腺機能低下を確認できたことである。体格と生存率について、変異マウスは野生型に比して小さいものの、致死的ではなかったため、⑤変異マウスの継時的長期観察も可能であると考える。

配对框8（PAX8）是一种器官特异性转录因子，对于甲状腺发育，分化和组织形成至关重要，其功能性突变导致先天性甲状腺功能减退症伴有甲状腺功能减退症。在携带新型PAX8（G56S）突变的四代家族中，我们观察到了独特的临床特征（甲状腺功能的老化变化，胎儿甲状腺组织和成年人中期后的腺瘤甲状腺肿外观）与先前报道的那些不同。使用基因组编辑技术，我们将创建一个PAX8（G56S）突变小鼠模型，以阐明突变的发病机理（无论是甲状腺功能减退症还是甲状腺功能障碍形成），并进一步阐明了胎儿甲状腺甲状腺和腺瘤性甲状腺甲状腺腺体腺体的出现机制。正在计划和进行这项研究如下：1。使用基因组编辑技术创建PAX8（G56S）突变小鼠（以下称为突变小鼠）。 2）突变小鼠中的甲状腺功能评估。 3）评估外部表型和甲状腺组织，包括突变小鼠的体格。 ④比较突变小鼠甲状腺组织中的蛋白质和基因表达，并探索卵泡发育不良和腺瘤发育的机制。 ⑤评估甲状腺形态，卵泡形成过程以及胎儿甲状腺和腺瘤甲状腺肿的出现，一次观察突变小鼠（每周和月份的表型）； 6。如果单独使用突变小鼠获得表型，请考虑使用与PAX8结合使用的NKX2.1转录因子的敲除（KO）小鼠产生的PAX8（G56S）/NKX2.1（KO）小鼠。在2022年，与去年一样，分别对PAX8（G56S）突变小鼠，PAX8 KO小鼠和NKX2.1 KO小鼠进行了2022年的20甲状腺功能和3个生理评估。 2022年这项研究中最大的成就是建立了一种评估小鼠甲状腺功能的方法，并确认了PAX8（G56S）纯合突变小鼠的甲状腺功能减退。在体格和存活率方面，突变小鼠小于野生型，但并非致命，因此可以认为可以观察到突变小鼠的长期依次时间。

项目成果

内分泌・代謝セミナー「かかりつけ医が日常診療で知っておきたい知識」日常診療における甲状腺腫大の診かた

内分泌/代谢研讨会《家庭医生日常执业中应了解的知识》日常执业中如何诊断甲状腺肿大

• 发表时间: 2021
• 作者: 川瀬 恒哉;岩田 欧介;阿部清美
• 通讯作者: 阿部清美

DUOX2 異常症 36 名の縦断的臨床経過

36例DUOX2异常患者的纵向临床病程

• 发表时间: 2022
• 作者: 阿部 清美;鳴海 覚志;室谷 浩二;安達 昌功;朝倉 由美;杉澤 千穂;濃沼 政美;長谷川 奉延
• 通讯作者: 長谷川 奉延

シンポジウム 1 小児バセドウ病：ゆりかごから AYA 世代まで 「思春期から始めたいバセドウ病のプレコンセプションケア」

研讨会1 小儿格雷夫斯病：从摇篮到AYA一代“应从青春期开始的格雷夫斯病孕前护理”

• 发表时间: 2022
• 作者: 阿部 清美;鳴海 覚志;室谷 浩二;安達 昌功;朝倉 由美;杉澤 千穂;濃沼 政美;長谷川 奉延;阿部 清美
• 通讯作者: 阿部 清美

先天性甲状腺機能低下症原因遺伝子 ヘテロ変異症例の臨床像

先天性甲减基因杂合突变病例的临床特征

• 发表时间: 2021
• 作者: 阿部 清美;鳴海 覚志;室谷 浩二;朝倉 由美;安達 昌功;小田野めぐみ;中尾佳奈子;杉澤千穂;長谷川 奉延
• 通讯作者: 長谷川 奉延

Thyroid Hormone Receptor Alpha Sumoylation Is Important for the Development of Adipose Tissue

甲状腺激素受体α-苏酰化对于脂肪组织的发育很重要

• 发表时间: 2020
• 作者: Kiyomi Abe;Gilberto Gastelum;Chengju Li;Harmie Rubinos;Alexandr Yamada;Yan-Yun Liu;Gregory A. Brent
• 通讯作者: Gregory A. Brent