Development of photodynamic therapy targeting on dormant cancer cells

针对休眠癌细胞的光动力疗法的发展

基本信息

批准号：
20K16415
负责人：
中山沢
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kochi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がん再発には細胞増殖が抑制された休眠がん細胞が関わっているが、休眠がん細胞は低分子の抗がん剤に高い抵抗性を示す。光線力学療法 (ALA-PDT)は、5-アミノレブリン酸 (ALA)の投与後に光感受性物質であるプロトポルフィリンIX (PpIX)が腫瘍特異的に蓄積することを利用した治療法である。研究代表者は、3次元培養を用いた高密度培養系によって高休眠性のモデル構築を試み、休眠がん細胞の特徴を示すことを確認した。また、休眠がん細胞が非休眠がん細胞よりもPpIXを多く蓄積し、ALA-PDTに対して感受性が高いことを世界に先駆けて見出した。本研究では、PpIXの腫瘍特異的蓄積メカニズムを明らかにし、PpIXの蓄積促進を通じて休眠がん細胞に対する新規治療法を開発することを目的とした。始めに、休眠による代謝変化の全容を把握するために、高休眠性モデルと低休眠性モデルにて構築したヒト前立腺がん由来細胞株のマイクロアレイ解析を行った。その結果、細胞周期の停止を示す遺伝子発現の変化に加え、脂質代謝の顕著な亢進が認められた。つまり、休眠性と脂質代謝はがん細胞において正の相関を示すことが示唆された。次に、脂質代謝とALA-PDTの相関関係について評価を行った。アシルCoAシンテターゼの阻害剤 (Triacsin C)を事前投与下におけるALA投与後のPpIX蓄積は顕著に減少した。加えて、ALA-PDT後の細胞生存率も上昇したことから、脂質代謝の阻害がPpIX蓄積ならびにALA-PDT効果に影響を及ぼすことが明らかとなった。以上のことから、腫瘍細胞における脂質代謝の活性度がALA-PDTの治療予測因子となりえ、なおかつ脂質代謝を亢進させることでALA-PDT効果を増強できる可能性が示唆された。

癌症复发涉及抑制细胞增殖的休眠癌细胞，但休眠的癌细胞对小分子抗癌药物高度抗性。光动力疗法（ALA-PDT）是一种治疗5-氨基烯烯丙基酸（ALA）后利用光敏原核IX（PPIX）的肿瘤特异性积累的治疗方法。研究人员试图使用三维培养物使用高密度培养系统构建高度休眠模型，并证实了休眠癌细胞的特征。我们也是世界上第一个发现休眠癌细胞比非休眠癌细胞积累更多的PPIX，并且更容易受到ALA-PDT的影响。这项研究旨在阐明PPIX的肿瘤特异性积累机制，并通过促进PPIX积累来开发休眠癌细胞的新治疗方法。首先，为了理解休眠因素引起的代谢变化的全部程度，对使用高度施用和低扩增模型构建的人类前列腺源性细胞系进行了微阵列分析。结果，除了基因表达的变化（表明细胞周期停滞）外，还观察到脂质代谢显着增加。换句话说，有人提出休眠和脂质代谢在癌细胞中呈正相关。接下来，评估了脂质代谢与ALA-PDT之间的相关性。 ALA给药后的PPIX积累在酰基-COA合成酶（Triacsin c）的抑制剂前给药显着降低。另外，ALA-PDT后的细胞存活率也增加了，表明抑制脂质代谢会影响PPIX的积累和ALA-PDT效应。这些结果表明，肿瘤细胞中脂质代谢的活性可以是ALA-PDT治疗的预测指标，并且通过增加脂质代谢，可以增强ALA-PDT效应。