Development of photodynamic therapy targeting on dormant cancer cells

针对休眠癌细胞的光动力疗法的发展

基本信息

批准号：
20K16415
负责人：
中山沢
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kochi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がん再発には細胞増殖が抑制された休眠がん細胞が関わっているが、休眠がん細胞は低分子の抗がん剤に高い抵抗性を示す。光線力学療法 (ALA-PDT)は、5-アミノレブリン酸 (ALA)の投与後に光感受性物質であるプロトポルフィリンIX (PpIX)が腫瘍特異的に蓄積することを利用した治療法である。研究代表者は、3次元培養を用いた高密度培養系によって高休眠性のモデル構築を試み、休眠がん細胞の特徴を示すことを確認した。また、休眠がん細胞が非休眠がん細胞よりもPpIXを多く蓄積し、ALA-PDTに対して感受性が高いことを世界に先駆けて見出した。本研究では、PpIXの腫瘍特異的蓄積メカニズムを明らかにし、PpIXの蓄積促進を通じて休眠がん細胞に対する新規治療法を開発することを目的とした。始めに、休眠による代謝変化の全容を把握するために、高休眠性モデルと低休眠性モデルにて構築したヒト前立腺がん由来細胞株のマイクロアレイ解析を行った。その結果、細胞周期の停止を示す遺伝子発現の変化に加え、脂質代謝の顕著な亢進が認められた。つまり、休眠性と脂質代謝はがん細胞において正の相関を示すことが示唆された。次に、脂質代謝とALA-PDTの相関関係について評価を行った。アシルCoAシンテターゼの阻害剤 (Triacsin C)を事前投与下におけるALA投与後のPpIX蓄積は顕著に減少した。加えて、ALA-PDT後の細胞生存率も上昇したことから、脂質代謝の阻害がPpIX蓄積ならびにALA-PDT効果に影響を及ぼすことが明らかとなった。以上のことから、腫瘍細胞における脂質代謝の活性度がALA-PDTの治療予測因子となりえ、なおかつ脂質代謝を亢進させることでALA-PDT効果を増強できる可能性が示唆された。

细胞增殖受到抑制的休眠癌细胞与癌症复发有关，并且休眠癌细胞对低分子抗癌药物表现出高度耐药性。光动力疗法 (ALA-PDT) 是一种利用 5-氨基乙酰丙酸 (ALA) 后光敏剂原卟啉 IX (PpIX) 的肿瘤特异性积累的治疗方法。主要研究者尝试利用三维培养的高密度培养系统构建高度休眠的模型，并确认该模型表现出休眠癌细胞的特征。我们也是世界上第一个发现休眠癌细胞比非休眠癌细胞积累更多 PpIX 并且对 ALA-PDT 更敏感的发现。在本研究中，我们旨在阐明PpIX的肿瘤特异性积累机制，并通过促进PpIX积累来开发一种针对休眠癌细胞的新治疗方法。首先，为了了解休眠引起的代谢变化的全部范围，我们对使用高休眠模型和低休眠模型构建的人前列腺癌衍生细胞系进行了微阵列分析。结果，除了表明细胞周期停滞的基因表达变化外，还观察到脂质代谢显着增加。换句话说，有人认为癌细胞的休眠和脂质代谢呈正相关。接下来，我们评估了脂质代谢与 ALA-PDT 之间的相关性。在酰基辅酶A合成酶抑制剂（Triacsin C）预处理下，给予ALA后，PpIX的积累显着减少。此外，ALA-PDT后的细胞存活率也增加，表明脂质代谢的抑制影响PpIX积累和ALA-PDT效果。上述结果提示肿瘤细胞脂质代谢活性水平可以作为ALA-PDT治疗的预测因素，并且ALA-PDT的效果可能通过增加脂质代谢而增强。