ドラッグリポジショニングを用いた活性酸素抑制を回避する新規放射線増感剤治療の開発

开发一种新的放射增敏剂治疗方法，通过药物重新定位避免活性氧抑制

• 批准号: 19K17172
• 负责人: 脇山 浩明
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-11-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17172/
• 关键词: 放射線治療; 増感剤; ROS; ドラッグリポジショニング; 食道癌; 放射線増感剤治療

食道扁平上皮癌への化学放射線療法は標準治療の一つであるが、放射線抵抗性の改善が喫緊の課題である。放射線による抗腫瘍効果は活性酸素産生によるものが主であるが、 癌幹細胞はROSを抑制することで放射線抵抗性を示す。これまで、申請者は食道扁平上皮癌細胞株に対して、ROSを抑制する薬剤であるスルファサラジン投与下に、放射線を照射することで、相乗効果が出現することを明らかにした。本研究ではスルファサラジンに代わる新たな放射線増感剤を、既存薬剤中より化学構造の類似性や、遺伝子発現プロファイルを用いて探索し、ドラッグリポジショニングを行うことが目的である。2022年度はまずパブリックデータベースを用いた候補薬剤の選定を行った。Connevtivity Map(CMAP)より取得した既存薬に対する薬物応答遺伝子発現データを用いて、スルファサラジン投与/非投与のデータがあるPC3(ヒト前立腺癌細胞株)およびMCF7（ヒト乳癌細胞株）においてスルファサラジン投与下でのグルタチオン産生に関わる遺伝子の発現変動を調べたところ、PC3でスルファサラジン投与によりグルタチオン産生に関わる遺伝子群の発現の低下が認められた。次いで、CMAPの496薬剤の中から、PC3細胞株への投与時の遺伝子発現プロファイルを用いて、グルタチオン産生に関わる遺伝子群の発現についてスルファサラジンと類似した遺伝子発現変動をもたらす薬剤を抽出した。抽出した薬剤のうち、抗悪性腫瘍薬として使用されているものや日常臨床で使用困難なものなどは除外し、複数個の薬剤を選定した。これらの薬剤を用いて、実際に食堂扁平上皮癌細胞株に対して、まずはin vitroでの抗腫瘍効果の有無や、グルタチオン産生の抑制の有無などを確認を予定している。有効性が確認された薬剤についてはさらにin vivoで、放射線増感効果の有無を確認する予定である。

食管鳞癌的放化疗是标准治疗方法之一，但提高放疗抵抗力是一个紧迫的问题。放射线的抗肿瘤作用主要是由于活性氧的产生，但癌症干细胞通过抑制ROS而表现出放射抗性。迄今为止，申请人已经表明，当在施用抑制ROS的药物柳氮磺吡啶的同时用放射线照射食管鳞状细胞癌细胞系时，出现协同效应。本研究的目的是利用化学结构相似性和基因表达谱寻找新的放射增敏剂来替代现有药物中的柳氮磺吡啶，并进行药物重新定位。 2022 财年，我们首先使用公共数据库选择候选药物。使用从连接图（CMAP）获得的现有药物的药物反应基因表达数据，我们发现PC3（人前列腺癌细胞系）和MCF7（人乳腺癌细胞系）具有柳氮磺吡啶给药/未给药的数据，当我们检查 PC3 中参与谷胱甘肽生成的基因表达的变化时，我们发现柳氮磺吡啶给药降低了参与谷胱甘肽生成的基因的表达。接下来，我们从 496 种 CMAP 药物中，利用 PC3 细胞系给药后的基因表达谱，提取了在与谷胱甘肽生成相关的基因表达中引起与柳氮磺吡啶相似的基因表达变化的药物。在提取的药物中，我们排除了那些用作抗癌药物和日常临床中难以使用的药物，并选择了多个药物。使用这些药物，我们计划首先确认它们是否具有体外抗肿瘤作用以及它们是否抑制食堂鳞状细胞癌细胞系的谷胱甘肽产生。对于已经确认有效的药物，我们计划进一步在体内进行测试，看看是否有放射增敏作用。