レム睡眠行動異常症にかかわるグリシン作動性神経回路の解明

阐明参与快速眼动睡眠行为障碍的甘氨酸神经回路

• 批准号: 20K16117
• 负责人: 本堂 茉莉
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Keio University (2022)University of Tsukuba (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16117/
• 关键词: レム睡眠行動障害（RBD); グリシン; 運動ニューロン; レム睡眠行動異常症（RBD); 前運動ニューロン

哺乳動物の睡眠は、ノンレム睡眠とレム睡眠に分けられている。通常、レム睡眠中は骨格筋の筋緊張が消失し、夢の内容に伴った動きができないようになっているが、RBD患者においてはレム睡眠中に大声で叫んだり、何かを殴るような素振りをしたりと、夢に影響された行動を示す。興味深いことに、RBDは神経変性疾患の初期症状であることが近年明らかとなってきた。しかし、RBDの正確な発症部位は疎か、レム睡眠時における筋弛緩の神経メカニズムも未だに明らかになっていない。この点を明らかにするために、我々が作成した新規のRBDモデルマウスをもとに、RBD発症にかかわる神経ネットワークに焦点を当てる。当該年度は、過去の文献で同定されている、コリン作動性運動ニューロンに投射するいくつかのグリシンニューロンを発現する領域のうち、どの領域のグリシンニューロンがレム睡眠時に活動するのかを検討するため、レム睡眠断眠直後のレム睡眠に入眠したマウス脳を固定・摘出し、神経細胞活性の指標であるc-fos抗体を用いて、レム睡眠制御および運動ニューロンに出力するいくつかの領域においてc-fos活性の変化を見出した。しかし、同定した領域は既存の制御領域と変化がなかったため、実験計画の変更が求められた。そこで、我々が作成した新規のRBDモデルマウスの覚醒時の運動に異常が観察されており、RBDが神経変性疾患と深い関連性があることから、詳細な表現系の解析を行った。歩行運動、協調運動、握力試験を行ったところ、コントロールと比較して全ての試験において有意に筋力が低下していることが明らかとなった。これらの結果から、RBDも含め、モデルマウスでは神経変性疾患患者と類似した運動異常が見られることから、コリン作動性運動ニューロンに入力するグリシンニューロンを介した神経回路が神経変性疾患の運動異常の発現に重要であることが示唆された。

哺乳动物的睡眠分为非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠。通常，在快速眼动睡眠期间，骨骼肌张力消失，从而无法按照梦的内容移动，但在快速眼动睡眠期间，RBD患者会表现出受梦影响而大声喊叫或打东西的倾向，比如练习挥杆。有趣的是，最近已经明确 RBD 是神经退行性疾病的早期症状。然而，RBD 的确切发病部位尚不清楚，快速眼动睡眠期间肌肉松弛的神经机制仍不清楚。为了澄清这一点，我们将重点关注基于我们创建的新 RBD 模型小鼠的 RBD 开发中涉及的神经网络。今年，我们将研究在快速眼动睡眠期间，在表达投射到胆碱能运动神经元的甘氨酸神经元的区域中，哪些甘氨酸神经元区域是活跃的，这些区域在过去的文献中已被鉴定出在快速眼动睡眠后立即进入快速眼动睡眠的小鼠的大脑。睡眠剥夺被固定并消除，并且使用 c-fos 抗体（神经元活动指标）来检测控制 REM 睡眠和运动神经元输出的几个区域的 c-fos。我们发现了 fos 活动的变化。然而，由于识别的区域与现有的对照区域没有什么不同，因此需要改变实验设计。因此，我们进行了详细的表型分析，因为我们在我们创建的新 RBD 模型小鼠中观察到清醒期间的运动异常，并且因为 RBD 与神经退行性疾病密切相关。步行、协调性和握力测试表明，与对照组相比，所有测试中的肌肉力量均显着降低。这些结果表明，包括 RBD 在内的模型小鼠表现出与神经退行性疾病患者相似的运动异常，这表明输入至胆碱能运动神经元的甘氨酸神经元介导的神经回路是神经退行性疾病中运动异常的原因。这对于表达很重要。

项目成果

Orexin receptor antagonists ameliorate the symptoms of REM sleep behavior disorder in a novel mouse model and in human patients

食欲素受体拮抗剂可改善新型小鼠模型和人类患者的快速眼动睡眠行为障碍症状

• 发表时间: 2022
• 作者: Mari Hondo;Takuro Endo;Ayako Mochizuki;Masanori Dantsuji;Takeshi Kanda;Makito Sato;Fusae Kawana;Yukiko Ishikawa;Kazue Suenaga;Shiro Nakamura;Manabu Abe;Tomio Inoue;Kenji Sakimura;Hiromasa Funato;Takeshi Sakurai;Masashi Yanagisawa
• 通讯作者: Masashi Yanagisawa