脂肪毒性を介した心房細動リスク亢進に対するSGLT2阻害薬による改善機序の解明

阐明SGLT2抑制剂改善脂毒性介导的心房颤动风险的机制

基本信息

批准号：
21K11675
负责人：
澤野達哉
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tottori University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11675/
关键词：
心房細動肥満 SGLT2阻害薬 SGLT2 飽和脂肪酸脂肪毒性ミトコンドリア

项目摘要

心房細動は心不全や脳梗塞のリスク因子であり，予後が不良であるため治療が必要となる．これまで薬物療法や非薬物療法によって心房細動の管理がなされてきたが，心房細動の発症機序が複雑であることや進行性疾患であるため，これまでの治療の効果が限定的であった．代謝性疾患の一つである肥満は心房細動のリスク因子であり，治療開始後の再発も多いことが知られている．しかしながら，肥満がどのように心房細動発症に関係するかについて十分に解明されておらず，肥満における心房細動に対する有効な予防薬もない．いくつかの臨床試験において糖尿病治療薬であるナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬がAF発症リスクを軽減することが報告された．しかしながら，SGLT2阻害薬が心房細動発症を抑制する詳細な機序については不明なままである．本研究では，肥満における心房細動リスク亢進に対するSGLT2阻害薬の抑制効果およびその抑制機序の解明による新規予防標的の探索を目的としている．我々は高脂肪食摂取によって心房細動の誘発性が亢進したマウスモデルを確立し，SGLT2阻害薬投与によって高脂肪食摂取による心房細動誘発性の亢進を抑制できることを確認した．本研究で用いたマウスモデルは心機能および血圧の異常などは認めておらず，心房の線維化も進んでいないことを確認した．まず，心房組織を用いてカルシウムハンドリング制御に関連したタンパク質の発現変化を確認した．高脂肪食摂取によって心房細動の発症機序に関連した心房組織におけるタンパク質発現の変化を認めていることから，さらに詳細に心房細動発症に関連する遺伝子発現およびタンパク質発現の解析を進めている状況である．

房颤是心力衰竭和脑梗塞的危险因素，预后较差，需要治疗。迄今为止，房颤的治疗主要采用药物治疗和非药物治疗，但由于房颤的发病机制复杂且是一种进行性疾病，常规治疗的效果有限。肥胖是一种代谢性疾病，是房颤的危险因素，众所周知，开始治疗后复发很常见。然而，目前尚不完全清楚肥胖与房颤发病有何关系，也没有针对肥胖患者房颤的有效预防药物。多项临床试验报告称，钠葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂（一种抗糖尿病药物）可降低发生 AF 的风险。然而，SGLT2抑制剂抑制心房颤动发作的详细机制仍不清楚。本研究旨在通过阐明SGLT2抑制剂对肥胖人群房颤风险增加的抑制作用及其抑制机制，探索新的预防靶点。我们建立了通过摄入高脂肪饮食而增强心房颤动诱发的小鼠模型，并证实给予SGLT2抑制剂可以抑制由于摄入高脂肪饮食而引起的心房颤动的诱发增强。脂肪饮食。本研究中使用的小鼠模型未显示心功能或血压异常，并证实心房纤维化没有进展。首先，我们使用心房组织来确认与钙处理调节相关的蛋白质表达的变化。由于我们观察到由于高脂肪饮食摄入导致心房组织中与心房颤动发病机制相关的蛋白质表达发生变化，因此我们正在对与心房颤动发病相关的基因和蛋白质表达进行更详细的分析。情况。