毎日の食生活により徐々に蓄積される毒性終末糖化産物に対する除去機構の解明

阐明通过日常饮食逐渐积累的有毒晚期糖基化产物的清除机制

基本信息

批准号：
21K11583
负责人：
逆井亜紀子
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kanazawa Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

糖の摂取により体内に蓄積される終末糖化産物 (Advanced Glycation End-products : AGEs) は様々な生活習慣病の発症や進展を引き起こす原因物質の一つであることが明らかとなってきた。研究代表者はAGEsのなかでも、ヒト臨床検体において生活習慣病の発症や進展と最も強い相関関係を示す毒性AGEs (Toxic AGEs : TAGE) に着目し、これまでに強い細胞毒性作用を明らかにしてきた。TAGEは短時間で形成されることから食事のたびに徐々に蓄積され細胞機能を損なうと考えられるが、疾患への強い関与が示唆されるのにも関わらず、その除去機構については未だ解析されていない。そこで本研究では、日々の生活の中で蓄積されるTAGEを分解する機構を明らかにすることを目的としている。令和4年度ではTAGE化修飾タンパク質の一つとして同定されたオートファジー関連タンパク質（X）の分解挙動について解析を進めた。タンパク質Xはオートファジーの働きに重要なタンパク質であるが、TAGE化による機能喪失はオートファジーの働きの低下が予想される。そこでTAGE化タンパク質X分解機構が正常に行われることがその他の様々なTAGE修飾タンパク質の除去に重要であると考えられた。TAGE化タンパク質Xの分解挙動を観察した結果、時間経過に伴い分解されており、その分解はオートファジー阻害剤およびプロテアソーム阻害剤によって分解が抑制されていた。この結果から、TAGE化タンパク質はオートファジーとプロテアソーム、両方の働きにより分解されていることが示唆された。

众所周知，由于糖摄入而在体内积累的晚期糖基化终末产物（AGE）是导致各种生活方式相关疾病发生和发展的致病物质之一。在 AGE 中，主要研究人员重点关注有毒 AGE（TAGE），它在人类临床标本中显示出与生活方式相关疾病的发病和进展最强的相关性，并且迄今为止已揭示出强烈的细胞毒性作用。由于 TAGE 是在短时间内形成的，因此人们认为它会随着每次进餐而逐渐积累并损害细胞功能，但尽管已表明它与疾病密切相关，但其清除机制尚未阐明。。因此，本研究的目的是阐明分解日常生活中积累的TAGE的机制。在2020财年，我们分析了自噬相关蛋白（X）的降解行为，该蛋白被鉴定为TAGE修饰蛋白之一。蛋白X是自噬功能的重要蛋白质，TAGE导致的功能丧失预计会降低自噬功能。因此，认为TAGE修饰蛋白X降解机制的正常运行对于各种其他TAGE修饰蛋白的去除很重要。对TAGE处理的蛋白X的降解行为的观察发现，它随着时间的推移而降解，并且其降解被自噬抑制剂和蛋白酶体抑制剂抑制。这一结果表明 TAGEd 蛋白会被自噬和蛋白酶体降解。