Elucidation of functional reconstruction in neonatal white matter injury model via oligodendrocyte progenitor cell transplant and exercise

通过少突胶质细胞祖细胞移植和运动阐明新生儿白质损伤模型的功能重建

• 批准号: 21K11222
• 负责人: 田尻 直輝
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11222/
• 关键词: 新生仔低酸素虚血性白質障害; オリゴデンドロサイト前駆細胞移植; サイクロスポリンA; 運動機能; ミエリン形成; 神経細胞樹状突起; 電気生理; 運動刺激; シナプス; 新生児低酸素虚血性白質障害; 機能再建

在胎32週以下の早産児に生じる脳性麻痺では、脳室周囲白質軟化症（PVL）が多い。発達段階の中枢神経系の未熟性に、低酸素虚血（H-I）が加わり、脳室周囲の白質が障害されることが、PVLの基本病態であると考えられている。PVLの病態は、H-Iに対する未熟脳の反応性と正常な脳発達の要素とが複雑に混在している。胎児脳におけるオリゴデンドロサイトの分化段階で、ヒトにおける在胎28週から32週は、ラットでは生後3日齢の脳内環境に相当する。この時期にH-Iを呈すると、分化途上のオリゴデンドロサイト後期前駆細胞（pre-OL）は選択的に障害を受けやすい。つまり、pre-OLの細胞死や分化抑制が起き、オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）の成熟障害が生じることで、PVLの危険性が高まることが知られている。髄鞘を形成するオリゴデンドロサイトは、脳高次機能の発現に重要な役割を担い、pre-OL虚血障害による髄鞘形成障害は、運動機能と認知機能の生後発達と関連している。近年の周産期医療の進歩により、脳組織欠損（cyst）を認める重症型PVLは激減したが、MRIでも明らかなcystを認めない軽症型PVLが増加している。軽症型PVLでは、運動機能障害とともに発育後の認知機能障害も臨床上の大きな課題となっており、未だに根本的治療法は存在しない。我々は、軽症型PVLの病態を良く反映する新生児低酸素虚血性白質障害（NWMI）モデルラットを確立し、PVLの根本的治療法の開発を目指している。本研究では、この疾患モデル動物を用いて、外部からOPCを補充することで、運動機能の改善に繋がるかどうか（実験１）、移植したOPCが脳内で、生存・生着・分化・成熟するかどうか（実験２）を検証した。また、発育期のリハビリテーション（以下、リハビリ）が成熟後の運動機能にどのような影響を与えるか（実験３）についても焦点を当てている。

脑室周围白质软化 (PVL) 常见于脑瘫，发生于妊娠 32 周或以下的早产儿。 PVL的基本病理被认为是发育过程中中枢神经系统的不成熟，加上缺氧缺血（H-I），从而损害了脑室周围白质。 PVL 的病理生理学是未成熟大脑对 H-I 的反应性和正常大脑发育要素的复杂组合。胎儿大脑中少突胶质细胞的分化阶段，即人类妊娠 28 至 32 周，对应于大鼠 3 天龄时的脑内环境。当H-I发生在这个阶段时，处于分化过程中的晚期少突胶质细胞祖细胞（pre-OL）选择性地容易受到损伤。换句话说，众所周知，前 OL 细胞死亡和分化抑制会发生，导致少突胶质细胞祖细胞 (OPC) 成熟受损，从而增加 PVL 的风险。形成髓磷脂的少突胶质细胞在高级脑功能的表达中发挥着重要作用，并且由于OL前缺血性损伤导致的髓鞘形成受损与出生后运动和认知功能的发育有关。围产期医学的最新进展已大大减少了可观察到脑组织缺陷（囊肿）的严重 PVL 病例的数量，但 MRI 上囊肿不明显的轻度 PVL 病例的数量正在增加。轻度PVL中，发展后的运动功能障碍和认知功能障碍是主要的临床问题，目前尚无根本治疗方法。我们的目标是建立密切反映轻度PVL病理的新生儿缺氧缺血性脑白质损伤（NWMI）大鼠模型，并开发针对PVL的根本治疗方法。在这项研究中，我们使用这种疾病模型动物，研究了外部补充 OPCs 是否会导致运动功能的改善（实验 1）（实验 2）。我们还关注发育期康复（以下简称康复）如何影响成熟后的运动功能（实验3）。

项目成果

新生仔低酸素虚血性白質障害に対する細胞移植療法と豊かな環境飼育による損傷脳再生機構の解明

新生儿缺氧缺血性脑白质损伤的细胞移植治疗和丰富环境饲养阐明受损脑再生机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 田尻 直輝;小川 紫野;服部 篤紀;大谷 綾乃;上野 新也;清水 健史;飛田 秀樹
• 通讯作者: 飛田 秀樹

名古屋市立大学 大学院医学研究科・医学部 脳神経生理学教室

名古屋市立大学医学研究科/医学部神经生理学系

新生仔低酸素虚血性白質障害: オリゴデンドロサイト前駆細胞移植に対する免疫抑制剤の併用が移植後の生存・分化に与える影響

新生儿缺氧缺血性脑白质损伤：少突胶质祖细胞移植联合使用免疫抑制剂对移植后存活和分化的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 田尻 直輝; 小川 紫野; 富永 栞; 上野 新也; 清水 健史; 飛田 秀樹
• 通讯作者: 飛田 秀樹

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研究地图

脳神経外科とリハビリテーション医療

神经外科和康复医学

• 发表时间: 2022
• 作者: 安原 隆雄; 藪野 諭; 田尻 直輝; 伊達 勲
• 通讯作者: 伊達 勲