Identification of novel carcinogenic mechanisms for mammary gland induced by lipid-mediators

脂质介体诱导乳腺新致癌机制的鉴定

基本信息

批准号：
20K12186
负责人：
岡本誉士典
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Meijo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでにわれわれは，エストロゲンによる発がんメカニズムの一端を明らかにするべく，17β-エストラジオール（E2）の長期投与により乳腺発がんを誘導したラット血清についてメタボローム解析を実施した．その結果，脂質メディエーターであるリゾホスファチジン酸（LPA）の関与を示唆する結果を得た．そこで本研究では，E2誘発性乳がんの形成あるいは増殖にLPA受容体阻害剤が及ぼす影響について評価した．本研究は名城大学動物実験委員会の承認を得て実施された．E2（2.5 mg）あるいはKi16425（LPA受容体阻害剤，5 mg）を混合したコレステロール（Cho）錠を背部皮下に挿入することによって長期投与を実施した．雌性August Copenhagen-Irish/Segaloff（ACI）ラットを4群（①Cho群，②E2群，③E2+Ki群，④Ki群）に分けて，乳がんの触診を週1回行った．なお，データ取得は現在も進行中のため，投与22週目までの結果をまとめた．Cho群およびKi群では，投与後22週までに触知可能な乳がん形成ならびに顕著な体重変化は認められなかった．一方，E2群およびE2+Ki群では，乳腺がん形成ならび有意な体重増加の抑制が認められた．最初に発がんが認められたのは，E2群で17週目，E2+Ki群で18週目であり，22週目の時点でE2群では5匹中5匹，E2+Ki群では5匹中3匹で乳がんを触知した．22週目における各投与群の累積腫瘍数ならびに積算腫瘍サイズは，E2群で10個ならびに1341.4 mm3，E2+Ki群で5個ならびに262.8 mm3であった．以上の結果から，LPA受容体阻害剤は，エストロゲン誘発性乳がんの形成ならびに増殖に対して抑制的に作用することが示唆された．

迄今为止，我们对长期服用17β-雌二醇（E2）诱发乳腺癌的大鼠血清进行了代谢组学分析，以阐明雌激素引起的部分致癌机制。结果表明脂质介质溶血磷脂酸（LPA）参与其中。因此，在本研究中，我们评估了LPA受体抑制剂对E2诱导的乳腺癌形成或增殖的影响。本研究是在名城大学动物实验委员会的批准下进行的。通过将含有E2（2.5mg）或Ki16425（LPA受体抑制剂，5mg）的胆固醇（Cho）片剂皮下插入背部进行长期给药。雌性August Copenhagen-Irish/Segaloff（ACI）大鼠分为4组（①Cho组、②E2组、③E2+Ki组、④Ki组），每周触诊一次乳腺癌。由于数据收集仍在进行中，因此总结了截至给药第 22 周的结果。在 Cho 和 Ki 组中，给药 22 周后没有观察到明显的乳腺癌形成或显着的体重变化。另一方面，E2 和 E2+Ki 组的乳腺癌形成和体重显着增加受到抑制。 E2 组在第 17 周首次观察到癌变，E2+Ki 组在第 18 周首次观察到癌变；在第 22 周，E2 组 5 只动物中有 5 只出现乳腺癌，E2+Ki 组 5 只动物中有 5 只出现乳腺癌其中 3 只狗身上有明显的症状。 22周时各治疗组的累积肿瘤数量和累积肿瘤大小分别为E2组10个肿瘤和1341.4mm3，E2+Ki组5个肿瘤和262.8mm3。这些结果表明LPA受体抑制剂对雌激素诱导的乳腺癌的形成和增殖具有抑制作用。