Quantitative assessment of genetic factors underlying individual differences of radiosensitivity

放射敏感性个体差异遗传因素的定量评估

基本信息

批准号：
20K12165
负责人：
藤田和将
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

家族性乳がん卵巣がん症候群（HBOC）関連遺伝子の多くは、放射線高感受性遺伝病の原因遺伝子でもあり、HBOC患者集団には放射線感受性の高いヒトが多く存在する。しかし、放射線感受性は、生活習慣や遺伝的背景などの交絡因子の影響を受けるため、HBOC遺伝子変異ごとの放射線発がんリスクに与える効果は不明な点が多い。そこで本研究では、均一な遺伝的背景をもつヒト培養細胞株において、HBOCの原因となる各DNA修復遺伝子変異が放射線感受性に与える影響を定量、相対化して、放射線感受性の遺伝的個人差も考慮したHBOCパネル遺伝子検査の構築を目的としている。世界的な基準であるNCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインにおけるHBOC関連遺伝子は約20種類が挙げられている。このうち4種類（BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN）が高リスク遺伝子に、9種類（ATM, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBS1, PALB2, RAD51C, RAD51D, STK11）が中リスク遺伝子に分類されている。これら13種類のHBOC関連遺伝子変異導入モデル細胞ライブラリーを構築する一環として、CRISPR-ObLiGaRe法によりATMやNBS1を欠失したHCT116細胞（ヒト結腸がん細胞株）を樹立した。当初の研究計画では、一本鎖DNA（single-strand oligonucleotides：ssODN）を用いた点変異導入を主に実施する予定であった。しかし、2020年に研究代表者が退職することに伴い、本研究課題を継続できないため、補助事業を廃止することとなった。

许多与家族性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）相关的基因也是负责放射敏感遗传疾病的基因，许多HBOC患者种群具有放射性敏感的人类。但是，由于辐射敏感性受到生活方式习惯和遗传背景等混杂因素的影响，因此每个HBOC基因突变对放射癌风险的影响尚不清楚。因此，这项研究旨在构建HBOC面板基因检测，该测试量化并相对的每个DNA修复基因突变的影响，该基因突变导致HBOC对具有统一的遗传背景的人类培养细胞系中HBOC对辐射敏感性的影响，并考虑了辐射敏感性的遗传个体差异。 NCCN（国家综合癌症网络）指南（全球标准）中列出了大约20个与HBOC相关的基因。其中，将四种类型（BRCA1，BRCA2，TP53，PTEN）归类为高风险基因和九种类型（ATM，BRIP1，CDH1，CHEK2，CHEK2，NBS1，PALB2，RAD51C，RAD51C，RAD51D，STK11）被分类为中等风险基因。作为这13种类型的HBOC相关基因诱变模型细胞文库的构建的一部分，建立了已通过CRISPR-Obligare方法删除的HCT116细胞（人类结肠癌细胞系）。最初的研究计划是主要使用单链寡核苷酸（SSODN）实施点诱变。但是，随着2020年研究人员的辞职，该研究主题无法继续，因此废除了补贴计划。