Treatment research by the suppression of secretory phenomenon associated with cellular senescence in mouse prostate cancer model

通过抑制小鼠前列腺癌模型中与细胞衰老相关的分泌现象进行治疗研究

• 批准号: 21K09409
• 负责人: 井手 久満
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09409/
• 关键词: 前立腺癌

加齢とともに体内に蓄積した老化細胞は、さまざまな炎症性蛋白質を高発現して周囲に分泌する細胞老化随伴分泌現象（Senescence-associated secretory phenotype：SASP）を引き起こす。老化細胞では、DNAメチル化酵素やヒストンメチル化酵素の発現低下によってエピジェネティックな遺伝子発現抑制機構が破綻し、SASP遺伝子の発現が誘導される。UTX（ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome）はヒト悪性腫瘍で変異を認めることが報告されている。本研究では、新規前立腺癌発症モデルであるDNA脱メチル化酵素UTXを前立腺特異的にノックアウトしたマウスを検証し、SASPが前立腺癌細胞の悪性化に関与しているのかを検討した。細胞老化とは、強いDNA損傷を被った細胞で生体防御機構として作動する不可逆的細胞増殖停止状態である。しかし、細胞老化を起こしても細胞の代謝自体は活発であり、長く生存し続ける場合がある。そのような老化細胞から多くの分泌タンパク質が産生される現象が発見され、SASPと呼ばれている。老化細胞ではエピジェネティックな遺伝子発現抑制機構が破綻し、さまざまなSASP遺伝子の発現が誘導される。老化マーカーとして老化関連酸性β-ガラクトシダーゼ（SA β-Gal）を用いて免疫組織化学染色的に評価したところ、発癌に伴いSA β-Gal陽性細胞の増加がみられた。これらの研究結果から、Utx欠失マウスにおいて、SASPを介した癌の進展機構が推察される。また、炎症性サイトカインであるIL-1、IL-6、IFN-beta、ケモカインであるCXCL10、IL8、細胞外マトリックス分解酵素であるMMP1、増殖因子であるGMCSF、PDGFなどがあるが、これらの発現を同マウスの前立腺組織を用いて免疫組織化学染色、Western blotting法にて評価したところ、それらのいくつかに発現上昇がみられた。

随着年龄的增长，体内积累的衰老细胞会引起衰老相关分泌现象（SASP），其中各种炎症蛋白高度表达并分泌到周围区域。在衰老细胞中，由于DNA甲基转移酶和组蛋白甲基转移酶表达下降，表观遗传基因表达抑制机制崩溃，SASP基因表达被诱导。据报道，UTX（普遍转录的四肽重复序列，X 染色体）在人类恶性肿瘤中发生突变。在这项研究中，我们检查了前列腺中特异敲除DNA去甲基化酶UTX（一种新型前列腺癌发展模型）的小鼠，并研究了SASP是否参与前列腺癌细胞的恶性转化。细胞衰老是一种不可逆的细胞生长停滞状态，是遭受严重 DNA 损伤的细胞中的一种生物防御机制。然而，即使发生细胞衰老，细胞代谢本身仍保持活跃，可能继续存活很长一段时间。人们发现了这样的老化细胞产生许多分泌蛋白的现象，并将其称为SASP。在衰老细胞中，表观遗传基因表达抑制机制被破坏，各种SASP基因的表达被诱导。当使用衰老相关的酸性β-半乳糖苷酶（SA β-Gal）作为衰老标志物通过免疫组织化学染色进行评估时，观察到SA β-Gal阳性细胞的增加与癌发生有关。这些研究结果表明，在 Utx 缺陷小鼠中存在 SASP 介导的癌症进展机制。此外，使用免疫组织化学染色和前列腺蛋白质印迹进行评估时，还有炎症细胞因子，如 IL-1、IL-6 和 IFN-β、趋化因子 CXCL10 和 IL8、细胞外基质降解酶 MMP1 以及生长因子 GMCSF 和 PDGF。来自同一只小鼠的组织中，在其中一些组织中观察到表达增加。