HDAC3の甲状腺機能低下症における機能解明と新規手法開発によるゲノム区画化検討

通过开发新方法阐明 HDAC3 在甲状腺功能减退症中的功能并研究基因组区室化

基本信息

批准号：
21K08569
负责人：
石井角保
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08569/
关键词：
HDAC3 甲状腺ホルモン甲状腺

项目摘要

ヒストン脱アセチル化酵素3(HDAC3)および甲状腺ホルモン受容体(TR)は、甲状腺ホルモン欠乏培養細胞において標的遺伝子のヒストンを脱アセチル化して転写を抑制するが、生体内での詳細な役割やゲノム三次元区画化への関与は不明である。本研究では、マウス小脳発達をモデルとして、甲状腺機能低下症の生体内におけるHDAC3の役割を解明することを目的とする。さらに、細胞形態を保ったままゲノム区画化を解析する方法を開発して、TR-HDAC3によるゲノム区画化制御を研究することも目的とする。本研究により、甲状腺機能低下症におけるHDAC3の役割が生体内で解明され、発達期を過ぎた小脳障害などホルモン補充無効例に対する治療への応用が期待されるとともに、細胞形態を保った新手法でTR-HDAC3によるゲノム区画化制御を明らかにできると考えられる。本年度は、マウス小脳発達をモデルとして、甲状腺機能低下症の生体内におけるHDAC3の役割の解明を行った。抗甲状腺薬プロピルチオウラシル投与による甲状腺機能低下症マウスにおいてHDAC3を阻害し、運動協調障害を調べる行動解析や小脳の組織学的検討を行った。さらに、HDAC3による遺伝子のヒストン脱アセチル化を生体内で解析した。以上の検討の結果から、本研究の前半部分に相当する、甲状腺機能低下症の生体内におけるHDAC3の役割の解明を完了し、International Journal of Molecular Sciences誌に発表を行った。引き続き、後半部分に相当する、培養細胞を用いたゲノム三次元区画化の検討を行なっている。また、当該研究内容に関連した内容の総説や論文を発表し、本研究推進の礎とした。ドミナントネガティブ作用を持つ変異TRトランスジェニックマウス小脳の解析では、電気生理学的検討を行い、論文はPNAS誌に掲載された。

组蛋白脱乙酰酶 3 (HDAC3) 和甲状腺激素受体 (TR) 使靶基因组蛋白脱乙酰并抑制甲状腺激素缺乏的培养细胞中的转录，但它们在体内的详细作用和基因组三级结构尚不清楚，其在原始区室化中的参与尚不清楚。在这项研究中，我们旨在以小鼠小脑发育为模型来阐明 HDAC3 在甲状腺功能减退症中的作用。此外，我们的目标是开发一种在保留细胞形态的同时分析基因组区室化的方法，并研究 TR-HDAC3 对基因组区室化的控制。这项研究阐明了HDAC3在体内甲状腺功能减退症中的作用，并有望应用于激素替代疗法无效的病例的治疗，例如已经过了发育期的小脑疾病。阐明 TR-HDAC3 对基因组区室化的调节。今年，我们使用小鼠小脑发育作为模型来阐明 HDAC3 在体内甲状腺功能减退症中的作用。我们通过给予抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶抑制甲状腺功能减退小鼠的 HDAC3，并进行行为分析以研究运动协调障碍和小脑的组织学研究。此外，我们分析了 HDAC3 对基因的体内组蛋白脱乙酰作用。基于上述研究结果，我们完成了本研究的第一部分，即阐明HDAC3在体内甲状腺功能减退症中的作用，并将其发表在《国际分子科学杂志》上。随后，我们正在使用培养细胞研究基因组的三维区划，这对应于后半部分。此外，我们还发表了与研究内容相关的评论和论文，为推动这项研究奠定了基础。通过电生理学研究分析了具有显性负效应的突变TR转基因小鼠的小脑，论文发表在PNAS上。

项目成果

期刊论文数量（19）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Histone deacetylase 3 inhibition mitigates hypothyroidism-induced cerebellar developmental defects in mice

组蛋白脱乙酰酶 3 抑制可减轻甲状腺功能减退引起的小鼠小脑发育缺陷

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Alvin Susetyo; Sumiyasu Ishii; Izuki Amano; Noriyuki Koibuchi
通讯作者：
Noriyuki Koibuchi

ヒストン脱アセチル化酵素3阻害剤は生体内で標的遺伝子のヒストンをアセチル化し甲状腺機能低下症による小脳発達障害を軽減する

组蛋白脱乙酰酶 3 抑制剂在体内乙酰化靶基因组蛋白，缓解甲状腺功能减退引起的小脑发育障碍。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
石井角保;Alvin Susetyo;天野出月;鯉淵典之
通讯作者：
鯉淵典之

Long-term depression?inductive stimulation causes long-term potentiation in mouse Purkinje cells with a mutant thyroid hormone receptor

长期抑郁？诱导刺激导致具有突变甲状腺激素受体的小鼠浦肯野细胞长期增强

DOI：
10.1073/pnas.2210645119
发表时间：
2022-11-08
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ninomiya Ayane;Amano Izuki;Kokubo Michifumi;Takatsuru Yusuke;Ishii Sumiyasu;Hirai Hirokazu;Hosoi Nobutake;Koibuchi Noriyuki
通讯作者：
Koibuchi Noriyuki

ヒストン脱アセチル化酵素3阻害剤は生体内で標的遺伝子のヒストンをアセチル化し甲状腺機能低下症による小脳発達障害を軽減する

组蛋白脱乙酰酶 3 抑制剂在体内乙酰化靶基因组蛋白，缓解甲状腺功能减退引起的小脑发育障碍。