MRSA感染症における血栓形成へのNETsの影響に関する検討

NETs对MRSA感染血栓形成影响的研究

基本信息

批准号：
21K08518
负责人：
山口哲央
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Toho University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08518/
关键词：
MRSA NETs plasma-biofilm plasma platelet embolism

项目摘要

MRSAによる血流感染症は治療抵抗性を示し難治化することも少なくない重篤な疾患である。血栓病変を起こしやすく、様々な臓器に播種性病変を形成することも特徴の一つであるが、血栓形成が活性化する詳細なメカニズムは明らかになっておらず、臨床上の問題点となっている。MRSAは血漿存在下において、凝固因子を利用した強固なPlasma-biofilm (BF)を形成するが、我々はplasma-BF形成能が高い菌株を感染させた菌血症マウスモデルでは血栓傾向を示すことを確認している。また、近年、過剰なNeutrophil extracellular traps (NETs) 形成が血栓傾向を誘導することが分かってきた。我々は、MRSA菌血症ではplasma-BFがNETs形成を刺激することで血栓形成を誘導すると考えた。本研究では、臨床分離株および遺伝子KO株を用いて、MRSA菌血症マウスモデルにおける血栓病変形成メカニズムを明らかにする。血栓形成の原因と考えられるNETs形成の促進因子を明らかにすることにより、MRSAによる血流感染症の治療ターゲットの特定と新規治療戦略の創出を目指す。ボランティアのヒト血漿を用いて、plasma-BFを形成させたところ、ヒトの血漿毎に形成能が異なることが明らかとなった。また、plasma-BF形成に寄与するMRSAが産生するコアグラーゼを添加すると凝固する血漿としない血漿が存在することが明らかとなった。ヒトによってコアグラーゼ反応性およびplasma-BF形成能が異なることがわかり、これが、生体内における、血栓形成メカニズムに関与している可能性がある。現在、様々なタイプの遺伝子組み換えコアグラーゼを精製している。ヒト検体も同時に収集しており、コアグラーゼ反応性およびplasma-BF形成能の違いの評価を進める。

MRSA 引起的血液感染是严重的疾病，对治疗有抵抗力，而且往往变得难以治愈。其特点之一是容易发生血栓性病变，并在各器官形成播散性病变，但其激活血栓形成的详细机制尚未阐明，是临床难题。 MRSA 在血浆存在下利用凝血因子形成强大的血浆生物膜（BF），但我们发现感染具有高血浆 BF 形成能力的菌株的菌血症小鼠模型已证实显示出血栓倾向。此外，近年来发现中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的过度形成会诱发血栓倾向。我们假设血浆-BF 通过刺激 MRSA 菌血症中的 NET 形成来诱导血栓形成。在这项研究中，我们使用临床分离株和基因敲除菌株来阐明 MRSA 菌血症小鼠模型中血栓性病变形成的机制。通过阐明促进 NETs 形成的因素（被认为是血栓形成的原因），我们的目标是确定 MRSA 引起的血流感染的治疗靶点，并制定新的治疗策略。当使用自愿的人血浆形成血浆-BF时，很明显，形成血浆-BF的能力根据人血浆而不同。研究还表明，当添加 MRSA 产生的凝固酶（有助于血浆-BF 形成）时，一些血浆会凝固，而另一些则不会。研究发现，人与人之间的凝固酶反应性和血浆-BF形成能力存在差异，这可能与体内血栓形成机制有关。目前，多种类型的重组凝固酶正在被纯化。同时也在采集人体标本，我们将继续评估凝固酶反应性和血浆-BF形成能力的差异。