MLL融合白血病発症を受容する胎児造血幹細胞形質の解析

导致 MLL 融合白血病发生的胎儿造血干细胞性状分析

基本信息

批准号：
21K08421
负责人：
久保田翔
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08421/
关键词：
エピゲノム白血病 MLL 小児造血

项目摘要

がんのドライバー遺伝子変異は、どの細胞でも常に発がん性を有するのではなく、細胞起源などに依存した形質転換受容細胞でのみ“がん”を起こす。MLL融合遺伝子による急性白血病は、成人では、抗がん剤による二次性白血病が主で、De novo白血病は比較的まれであるのに対して、乳幼児では、急性白血病の50%以上と高頻度に認める。本研究では、この年齢・状況依存的なMLL-AF9白血病発症の分子基盤を、統合的オミックス解析によって検証する。昨年度の研究成果から、加齢で白血病発症が抑制されたことから、骨髄移植ストレス（細胞分裂・炎症ストレス）で誘導される幹細胞内因性因子が白血病発症を抑制するか検証する。骨髄細胞を1回または3回連続移植を行ってから、変異体を発現誘導したマウスで白血病発症を比較した。MLL-AF9-KIマウスに加えて、MLL白血病で高頻度にある付加的変異のNRas活性化変異体(conditional KI)を導入したMLL-AF9; NRasG12Dも併せて用意した(右図参照)。その結果。1回移植に比較して3回移植したマウスでは白血病発症が有意に遅延・抑制された。従って、造血幹細胞に対する移植によるストレスが、MLL-AF9白血病発症を障害した。それぞれMLL-AF9発現を誘導した後に、白血病発症前の造血幹細胞を採取して遺伝子発現解析を実施した。その結果、MLL-AF9標的遺伝子に加えて、MLL融合蛋白と結合し、その白血病病態進展に不可欠なヒストン修飾酵素であるDOT1Lの標的遺伝子の発現レベルが、1回移植の幹細胞に比較して、3回移植後にMLL-AF9を誘導した幹細胞では有意に抑制されていることが分かった。現在エピゲノムの変化やMLLのゲノムへの結合能の変化が胎児・成体で変わっているかを調べるため、ChIP-seqのサンプルを回収し解析する予定である。

癌症驱动基因突变并不总是在所有细胞中都具有致癌特性，而仅在转化的受体细胞中引起癌症，具体取决于细胞起源。在成人中，MLL融合基因引起的急性白血病主要是抗癌药物引起的继发性白血病，新发白血病较为少见，但在婴儿中较为常见，占急性白血病病例的50%以上。承认吧。在本研究中，我们将通过综合组学分析来研究 MLL-AF9 白血病这种年龄和情况依赖性发病的分子基础。去年的研究结果表明，年龄会抑制白血病的发病，因此我们将研究骨髓移植应激（细胞分裂和炎症应激）诱导的干细胞内在因素是否会抑制白血病的发病。在小鼠中比较了白血病的发展，其中突变体在一次或三次连续的骨髓细胞移植后被诱导表达。除了MLL-AF9-KI小鼠外，我们还制备了MLL-AF9；NRasG12D，其中引入了MLL白血病中常见的额外NRas激活突变体（条件KI）（见右图）。结果。与移植一次的小鼠相比，移植三次的小鼠的白血病发病显着延迟和抑制。因此，造血干细胞移植造成的应激损害了MLL-AF9白血病的发展。诱导MLL-AF9表达后，收集白血病发病前的造血干细胞并进行基因表达分析。结果，除了MLL-AF9靶基因外，DOT1L（一种与MLL融合蛋白结合的组蛋白修饰酶，对于白血病病理学的发展至关重要）的靶基因的表达水平低于移植一次的干细胞的结果发现，在三次移植后诱导的干细胞中MLL-AF9被显着抑制。我们目前正计划收集和分析 ChIP-seq 样本，以研究胎儿和成人表观基因组的变化以及 MLL 与基因组结合的能力。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

HMGN3 represses transcription of epithelial regulators to promote migration of cholangiocarcinoma in a SNAI2-dependent manner

HMGN3通过SNAI2依赖性方式抑制上皮调节因子的转录以促进胆管癌的迁移

DOI：
10.1096/fj.202200386r
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Supannika Sorin; Sho Kubota; Sofiane Hamidi; Takako Yokomizo
通讯作者：
Takako Yokomizo

HMGN3 represses transcription of epithelial regulators to promote migration of cholangiocarcinoma in a SNAI2-dependent manner

HMGN3通过SNAI2依赖性方式抑制上皮调节因子的转录以促进胆管癌的迁移

DOI：
10.1096/fj.202200386r
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Supannika Sorin; Sho Kubota; Sofiane Hamidi; Takako Yokomizo
通讯作者：
Takako Yokomizo

HMGA による造血幹細胞制御機構の解析

利用HMGA分析造血干细胞调控机制

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
久保田翔;白潔;森井真理子;平山真弓;指田吾郎
通讯作者：
指田吾郎

ATP citrate lyase controls hematopoietic stem cell fate and supports bone marrow regeneration

ATP 柠檬酸裂解酶控制造血干细胞命运并支持骨髓再生

DOI：
10.15252/embj.2021109463
发表时间：
2022-03-01
期刊：
The EMBO Journal
影响因子：
0
作者：
Terumasa Umemoto;Alban Johansson;Shah Adil Ishtiyaq Ahmad;M. Hashimoto;Sho Kubota;Kenta Kikuchi;Haruki Odaka;T. Era;D. Kurotaki;G. Sashida;Toshio Suda
通讯作者：
Toshio Suda

CARD11 mutation and HBZ expression induce lymphoproliferative disease and adult T-cell leukemia/lymphoma

CARD11突变和HBZ表达诱发淋巴增殖性疾病和成人T细胞白血病/淋巴瘤