Elucidation of the pathogenic mechanism of autoimmune diseases focusing on HHV-6 persistent infection in DIHS

以DIHS中HHV-6持续感染为中心阐明自身免疫性疾病发病机制

• 批准号: 21K08306
• 负责人: 浅田 秀夫
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08306/
• 关键词: 薬剤性過敏症症候群; DIHS; ヒトヘルペスウイルス; HHV-6; 再活性化; 持続感染; 自己免疫疾患; シングルセルRNA-seq解析

薬剤性過敏症症候群（DIHS）は多臓器障害を伴う重症薬疹の一つである。経過中にHHV-6の再活性化を生じ、症状の遷延化、重症化に関わっている。本疾患のもう一つの特徴は、回復期にⅠ型糖尿病、慢性甲状腺炎などの自己免疫疾患を発症することであるが、その機序は不明である。われわれはこれまでにDIHSにおけるHHV-6持続感染患者では、回復期に高率に自己免疫疾患を発症することを見出したが、この事実を踏まえて、本研究ではHHV-6持続感染が患者の免疫状態におよぼす影響を明らかにすることにより、DIHS後の自己免疫疾患の発症機序の解明を目指している。本研究プロジェクトでは、DIHS後に自己免疫疾患を発症したHHV-6持続感染群と、合併症をみとめなかった一過性感染群について、急性期と回復期のPBMCを用いてscRNA-seqを行い、一過性群急性期にはCD14 単球系細胞の増加および活性化がみられたのに対して、持続感染群急性期では単球系細胞の増加・活性化はほとんどみられず、発症早期の単球系細胞の反応性の低下がその後のHHV-6持続感染、自己免疫発症に関わっている可能性が示唆された。上記のように、持続感染群では、一過性群と比べ、scRNA-seq解析で急性期から既に単球/マクロファージを中心とした免疫系に異常がみられることが判明したことから、持続感染群の急性期に着目し、臨床症状、ヘルペスウイルス再活性化、血中サイトカインについて、一過性群との間に相違がみられるかどうかを検討した。その結果、持続感染群では、一過性群と比較して、急性期における皮膚粘膜症状が有意に重症、DIHSの予後予測スコア（DDSスコア）が有意に高値、HHV-6およびCMVの再活性化時の血中ウイルスDNAピーク値が有意に高値、血清中IL-4、IL-5、可溶性IL-2受容体が有意に高値を示すことが判明した。

药物过敏综合征（DIHS）是一种伴有多器官损害的严重药疹。在疾病过程中，HHV-6 会重新激活，导致症状延长和严重。该病的另一个特点是在恢复期发展为I型糖尿病、慢性甲状腺炎等自身免疫性疾病，但其机制尚不清楚。我们之前发现，DIHS持续感染HHV-6的患者在恢复期发生自身免疫性疾病的几率很高，通过阐明其对免疫状态的影响，我们旨在阐明DIHS后自身免疫性疾病的发病机制。在这个研究项目中，我们使用 DIHS 后出现自身免疫性疾病的持续性 HHV-6 感染组和急性期没有 CD14 并发症的短暂性感染组的急性期和恢复期的 PBMC 进行 scRNA-seq。瞬态组的观察到单核细胞的增加和活化，而在持续感染组的急性期，几乎没有观察到单核细胞的增加和活化，表明发病早期单核细胞的反应性为这种减少可能与随后持续的 HHV-6 感染和自身免疫的发展有关。如上所述，scRNA-seq分析表明，与短暂感染组相比，在持续感染组的急性期中已经观察到以单核细胞/巨噬细胞为中心的免疫系统异常。短暂性组与暂时性组在临床症状、疱疹病毒再激活、血液细胞因子等方面是否有差异。结果发现，与短暂性感染组相比，持续性感染组在急性期的皮肤和粘膜症状明显更严重，DIHS预后预测评分（DDS评分）明显更高，并且HHV-6和CMV重新激活。感染时血液中病毒DNA峰值显着升高，血清中IL-4、IL-5、可溶性IL-2受体水平显着升高。

项目成果

Japanese Research Committee on Severe Cutaneous Adverse Reaction. Multi-state model for predicting ocular progression in acute Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis.

日本严重皮肤不良反应研究委员会。

• DOI: 10.1371/journal.pone.0260730
• 发表时间: 2021
• 作者: Kinoshita F; Yokota I; Mieno H; Ueta M; Bush J; Kinoshita S; Sueki H; Asada H; Morita E; Fukushima M; Sotozono C; Teramukai S
• 通讯作者: Teramukai S

Chemokines in Severe Cutaneous Adverse Reactions (SCARs)

严重皮肤不良反应 (SCAR) 中的趋化因子

• DOI: 10.3390/biom11060847
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 5.5
• 作者: Miyagawa F; Asada H
• 通讯作者: Asada H

Early Diagnostic and Prognostic Biomarkers for DIHS/DRESS.

DIHS/DRESS 的早期诊断和预后生物标志物。

• 发表时间: 2022
• 作者: Asada H

重症薬疹の最新の知見－薬剤性過敏症症候群の病態と診断－

严重药疹最新发现 - 药物过敏综合征的病理和诊断 -

• 发表时间: 2021
• 作者: 浅田秀夫

Purpura as an indicator of severity in drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: evidence from a 49-case series

紫癜作为药物引起的过敏综合征/药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状严重程度的指标：来自 49 个病例系列的证据

• DOI: 10.1111/jdv.17838
• 发表时间: 2022
• 作者: Takei S; Hama N; Mizukawa Y; Takahashi H; Miyagawa F; Asada H; Abe R
• 通讯作者: Abe R