概日リズムによるMR活性化と高血圧発症機構の解明

通过昼夜节律阐明 MR 激活和高血压发病机制

• 批准号: 21K08236
• 负责人: 横田 健一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08236/
• 关键词: 概日リズム; ミネラルコルチコイド受容体; MR; アルドステロン

生体の概日リズムが血圧調節や高血圧発症に関わることはよく知られているが、そのメカニズムについてはなお不明な点が多い。申請者はマイクロアレイによる予備実験の結果、腎尿細管でのミネラルコルチコイド受容体（MR）活性化が時計遺伝子の発現を変動させる事実を見出した。そこで本研究では、MR活性化の概日リズムについて解析を行う。そしてMR活性化が生み出す振動と時計遺伝子による振動間のクロストークが存在するのか、またMR活性化の振動がどのような環境要因によって調節されるのか、MR活性化の振動が高血圧にどのように関与するのかについてその詳細を解析する。初めに、オス野生型C57BL/6マウスを12時間毎の明暗環境下、自由摂食状態で飼育し、４時間毎に腎臓、結腸を採取し、時計遺伝子、MR、MR標的遺伝子の発現をqPCRで検討を行った。腎臓、大腸とも、時計遺伝子は頑健に２４時間周期で振動していたほか、MRやその標的遺伝子にも遺伝子発現の振動が見られた。大腸上皮細胞では腸管特異的MR 欠損により、MR 遺伝子発現が低下するとともに、MR 標的遺伝子の発現低下や振幅の減弱が観察された。一方で、時計遺伝子の頑健な概日振動には遺伝子・タンパク質発現ともに大きな変化は認められなかった。大腸上皮細胞では腸管特異的Bmal1 欠損により、Bmal1 遺伝子発現が低下するとともに、Bmal1 標的遺伝子の発現低下や振幅の減弱が遺伝子、タンパク質ともに観察された。今後、塩分吸収に関わる遺伝子発現が、光と食事のタイミングや食塩濃度によってどのように制御されているのかを、コルチコステロンやアルドステロンの血中濃度測定とともに、検討する予定である。

尽管众所周知，人体的昼夜节律与血压调节和高血压的发生有关，但其机制仍存在许多未知数。作为使用微阵列的初步实验的结果，申请人发现肾小管中的盐皮质激素受体（MR）激活改变了时钟基因的表达。因此，在本研究中，我们将分析 MR 激活的昼夜节律。另外，MR激活产生的振荡和时钟基因引起的振荡之间是否存在串扰？什么样的环境因素调节MR激活的振荡？我们将详细分析它们是否影响高血压。都参与其中。首先，将雄性野生型C57BL/6小鼠在12小时光/暗环境下自由饲养，每4小时收集肾脏和结肠，并通过测量时钟基因、MR和MR靶基因的表达。我们进行了一项研究。在肾脏和结肠中，时钟基因在 24 小时内剧烈振荡，MR 及其靶基因也显示出基因表达的振荡。结肠上皮细胞中肠道特异性 MR 缺陷导致 MR 基因表达减少，以及 MR 靶基因表达减少和幅度减弱。另一方面，在基因或蛋白质表达中，时钟基因的强烈昼夜节律振荡没有观察到重大变化。结肠上皮细胞中肠道特异性 Bmal1 缺陷导致 Bmal1 基因表达下降，并且观察到 Bmal1 靶基因的基因和蛋白质表达和幅度均下降。未来，我们计划研究与盐吸收相关的基因表达如何通过光照、进餐时间和盐浓度来调节，同时测量血液中皮质酮和醛固酮的水平。

项目成果

CASZ1: a promising factor modulating aldosterone biosynthesis and mineralocorticoid receptor activity

• DOI: 10.1038/s41440-022-01131-8
• 发表时间: 2022-12-16
• 期刊: Hypertension Research
• 影响因子: 5.4
• 作者: K. Yokota;H. Shibata;I. Kurihara;H. Itoh;Masakatsu Sone
• 通讯作者: Masakatsu Sone

Remission of Angiographically Confirmed Minocycline-induced Renal Polyarteritis Nodosa: A Case Report and Literature Review

血管造影证实米诺环素诱发的结节性肾性多动脉炎的缓解：一例报告及文献复习

• DOI: 10.2169/internalmedicine.7340-21
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 1.2
• 作者: Yokota Kenichi;Kurihara Isao;Nakamura Toshifumi;Nakatsuka Seishi;Miyashita Kazutoshi;Kobayashi Sakiko;Murai;Sone Masakatsu;Itoh Hiroshi
• 通讯作者: Itoh Hiroshi

CASZ1: a promising factor modulating aldosterone biosynthesis and mineralocorticoid receptor activity

CASZ1：一种有前途的调节醛固酮生物合成和盐皮质激素受体活性的因子

• DOI: 10.1038/s41440-022-01131-8
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.4
• 作者: Yokota Kenichi;Shibata Hirotaka;Kurihara Isao;Itoh Hiroshi;Sone Masakatsu
• 通讯作者: Sone Masakatsu

Lysine-specific demethylase 1 as a corepressor of mineralocorticoid receptor

赖氨酸特异性去甲基酶 1 作为盐皮质激素受体的辅阻遏物

• DOI: 10.1038/s41440-022-00859-7
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.4
• 作者: Kohata Nao;Kurihara Isao;Yokota Kenichi;Kobayashi Sakiko;Murai;Mitsuishi Yuko;Nakamura Toshifumi;Morisaki Mitsuha;Kozuma Takahide;Torimitsu Takuto;Kawai Miki;Itoh Hiroshi
• 通讯作者: Itoh Hiroshi

Lysine-specific demethylase 1 as a corepressor of mineralocorticoid receptor

赖氨酸特异性脱甲基酶 1 作为盐皮质激素受体的辅阻遏物

• DOI: 10.1038/s41440-022-00859-7
• 发表时间: 2022-02-17
• 期刊: Hypertension Research
• 影响因子: 5.4
• 作者: Nao Kohata;I. Kurihara;K. Yokota;Sakiko Kobayashi;Ayano Murai;Yuko Mitsuishi;Toshifumi Nakamura;Mitsuha Morisaki;T. Kozuma;Takuto Torimitsu;M. Kawai;H. Itoh
• 通讯作者: H. Itoh