CYP27A1: A novel target for treatment of asthma

CYP27A1：治疗哮喘的新靶点

基本信息

批准号：
21K08147
负责人：
市川朋宏
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

代表的な吸入抗原であるダニの抽出液(HDM)を用いた喘息マウスモデルにおいて、オキシステロールの１つである27-hydroxycholesterol (27-HC)の喘息病態における役割を検討している。HDMをマウスに投与すると、気道炎症の促進と好酸球数の増加とともに気道内で27-HC産生酵素であるCYP27A1の発現が亢進することを確認した。Ca-blockerはCYP27A1の阻害作用を有するため、既報よりCYP27A1の阻害作用が比較的強いニルバジピンをCYP27A1阻害薬として用いた。CYP27A1を投与しておくとHDMによる気道炎症惹起作用や好酸球動員作用が有意に抑制された。一方同じCa-blockerであるアムロジピンを用いて同様の検討行ったところ、アムロジピンにはHDMによる気道炎症や好酸球増加を抑制する作用が見られないことがわかった。ニルバジピンの作用がCYP27A1阻害によるところをさらに確認するために同じくCYP27A1阻害作用を有するanastrozoleを用いて、HDMによる気道炎症の抑制作用がCYP27A1特異的に働いているかどうかを確認した。anastrozoleもニルバジピンと同様に、HDM誘導性の気道炎症を抑制した。上記の結果から、HDMを介した気道炎症にはCYP27A1が関与することが示唆された。CYP27A1の最終産物である27-HCを起動上皮細胞に投与し、喘息と関連したメディエーターやタンパクなどの産生への影響やそのメカニズムをin vitroの系で現在検討している。

我们正在使用蜱提取物 (HDM)（一种典型的吸入抗原）来研究 27-羟基胆固醇 (27-HC)（一种氧甾醇）在哮喘小鼠模型的哮喘病理学中的作用。当给小鼠施用 HDM 时，我们证实它会促进气道炎症，增加气道中嗜酸性粒细胞的数量，并增加 CYP27A1（一种 27-HC 产生酶）的表达。由于Ca受体阻滞剂对CYP27A1有抑制作用，因此采用根据以往报道对CYP27A1具有较强抑制作用的尼伐地平作为CYP27A1抑制剂。 CYP27A1 的给药显着抑制了 HDM 诱导的气道炎症和嗜酸性粒细胞的募集。另一方面，当使用钙阻滞剂氨氯地平进行类似的研究时，发现氨氯地平对于抑制由HDM引起的气道炎症或嗜酸性粒细胞增加没有效果。为了进一步证实尼伐地平的作用是由于CYP27A1抑制作用，采用同样具有CYP27A1抑制作用的阿那曲唑来确认其对HDM引起的气道炎症的抑制作用是否具有CYP27A1特异性。阿那曲唑还可以抑制 HDM 引起的气道炎症，与尼伐地平类似。上述结果提示CYP27A1参与HDM介导的气道炎症。我们目前正在将 CYP27A1 的最终产物 27-HC 施用到活化的上皮细胞中，并研究其对体外系统中哮喘相关介质和蛋白质产生的影响和机制。