ゲノム不安定性による体細胞モザイクを介したクローン病の発症・病態変化の解析

基因组不稳定导致体细胞嵌合介导的克罗恩病发病及病理变化分析

基本信息

批准号：
21K07955
负责人：
角田洋一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

LossやGainといった、染色体異常があるクローンが正常のクローンと混在している染色体異常モザイク（mCA）について、クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）などの炎症性腸疾患（IBD）の患者においてどの程度発生しており、それがどのように病態にかかわっているか、さらには、薬剤などの影響でそのリスクが増幅されていないかなどを検討を進めた。これまで、大規模アレイ解析のデータをもとに解析を進め論文化を行った。論文発表にあたり、解析手法としての限界ともいえる問題が指摘された。アレイに設定されているマーカーの密度（マーカー間の距離）の問題から、全体として変異部位の同定はかなり荒い推定になってしまう。また、マーカー間の距離も部位によって大きく異なることから、推定された変異領域には大きなGapが存在している。そのため、これまでの解析で推定された領域は、その領域の機能的な予測には、かなりのずれを含んだ予測であり、信頼度が限定的である。そこで、今年度はモザイクのより正確な範囲および、染色体構造変異にとどまらないモザイクも把握できるよう、解析の設定をアレイから、全ゲノムシーケンス解析にシフトし、あらためて解析を開始した。並行して、アレイ解析で得られたデータをもとに、モザイク変異の有無が、疾患の罹患範囲などの病型との関連がないか、さらに発症年齢や重症度との関係がないかについて追加の解析を行った。その結果、いずれの表現型においてもモザイクとの関係はみとめられなかった。一方で、性染色体異常のモザイクが、健常人に比べて有意に多く、潜在的な性染色体異常のIBD発症への関連が示唆された。

染色体畸变镶嵌（mCA），其中染色体异常（例如丢失和增益）的克隆与正常克隆混合，与克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）等炎症性肠病（IBD）相关。患者患病的程度、与疾病状态的关系以及药物和其他因素的影响是否会放大风险。到目前为止，我们已经根据大规模阵列分析和已发表论文的数据进行了分析。在介绍本文时，指出了一个可以被认为是分析方法的局限性的问题。由于阵列上设置的标记密度（标记之间的距离）存在问题，突变位点的识别作为一个整体会导致相当粗略的估计。此外，由于标记之间的距离根据位点的不同而变化很大，因此预测的突变区域存在很大的间隙。因此，先前分析估计的区域的功能预测存在相当大的偏差并且可靠性有限。因此，今年，我们将分析设置从阵列分析转变为全基因组序列分析，并重新开始分析，以便更准确地了解镶嵌现象的范围，并了解超越染色体结构变异的镶嵌现象。同时，根据芯片分析获得的数据，我们将调查嵌合突变的存在与否是否与疾病类型相关，例如疾病的范围，以及发病年龄和严重程度等。进行了。结果，在任何表型中都没有观察到与嵌合体的关系。另一方面，嵌合性染色体异常在健康受试者中明显更为常见，这表明性染色体异常与 IBD 的发展之间存在潜在关系。

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Crohn’s Disease and Early Exposure to Thiopurines are Independent Risk Factors for Mosaic Chromosomal Alterations in Patients with Inflammatory Bowel Diseases

克罗恩病和早期接触硫嘌呤是炎症性肠病患者马赛克染色体改变的独立危险因素

DOI：
10.1093/ecco-jcc/jjab199
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kakuta Y;Iwaki H;Umeno J;Kawai Y;Kawahara M;Takagawa T;Shimoyama Y;Naito T;Moroi R;Kuroha M;Shiga H;Watanabe K;Nakamura S;Nakase H;Sasaki M;Hanai H;Fuyuno Y;Hirano At;Matsumoto T;Kudo H;Minegishi N;Nakamura M;Hisamatsu T;Andoh A;Nagasaki M;Tokunaga K;Kino
通讯作者：
Kino