Elucidation of skeletal muscle insulin resistance in fetal growth restriction through the RAAS.

通过 RAAS 阐明胎儿生长受限时骨骼肌胰岛素抵抗。

基本信息

批准号：
21K07806
负责人：
東海林宏道
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

【方法】①動物実験：妊娠SDラットに、蛋白量を7%に制限した餌を妊娠期間に摂取させ、蛋白制限胎児発育不全（FGR）モデルを作成した。対照群には蛋白量20%の通常餌を与えた。出生した仔ラットに対して、生後8週、12週にOGTTとインスリン負荷試験を行った。また、生後12週に解剖を行い、下肢骨格筋（ヒラメ筋、腓腹筋、足底筋）を摘出してインスリンシグナル因子（PI3K、 AKT2、 GLUT4）およびRAAS系因子（AGTR1a、AGT、ACE）の発現についてWestern blot解析を行い両群間で比較検討した。②臨床研究：本邦における胎児発育不全の現状と推移を明らかにするため、出生届のデータを利用して1992年から2018年に出生した単胎児を対象として出生体重z-scoreの平均値の年次推移を解析した。また、出生体重の10パーセンタイル未満をFGR児と定義して、FGRの出生割合について年次推移を解析した。【結果】①動物実験：FGR群の平均出生体重は対照群に比べて有意（p< 0.01）に小さく、FGRラットの作成に成功した。生後8週と12週のOGTTとインスリン負荷試験では、FGR群においてインスリン抵抗性を示した。下肢骨格筋のWestern blot解析では、FGR群の足底筋においてインスリンシグナル因子のうちGLUT4とAKT2の発現量が有意に低下していた。一方、RAAS系因子の発現は、いずれの下肢骨格筋において差を認めなかった。②臨床研究：1992年より低下していた出生体重の平均z-scoreは、2007年に最低値を記録したのちに上昇に転じていた。出生体重2,500g未満の低出生体重児の割合が2005年頃より一定の数値を示す一方で、FGRの割合は2005年をピークに減少に転じていたことを明らかにした。

[方法] ①动物实验：孕期SD大鼠采用限制蛋白含量7%的饲料喂养，建立蛋白限制性胎儿生长限制（FGR）模型。对照组给予正常饮食，蛋白质含量为20%。出生后8周和12周对出生的幼鼠进行OGTT和胰岛素耐受试验。另外，出生后12周进行解剖，取出下肢骨骼肌（比目鱼肌、腓肠肌、跖肌），测定胰岛素信号因子（PI3K、AKT2、GLUT4）和RAAS系统因子（AGTR1a、AGT、进行蛋白质印迹分析以比较两组。 ②临床研究：为了明确日本胎儿生长受限的现状和趋势，我们利用出生登记数据计算了1992年至2018年出生的单胎的出生体重z值的年平均值。分析了以下转变。此外，我们将FGR婴儿定义为出生体重第10个百分点以下的婴儿，并分析了FGR出生率的年度趋势。 [结果] ①动物实验：FGR组平均出生体重显着低于对照组（p<0.01），表明FGR大鼠制作成功。 8周龄和12周龄时的OGTT和胰岛素耐量试验显示FGR组存在胰岛素抵抗。下肢骨骼肌Western blot分析显示，FGR组跖肌中胰岛素信号因子GLUT4和AKT2的表达水平显着降低。另一方面，在任何下肢骨骼肌中 RAAS 因子的表达均未观察到差异。 ②临床研究：出生体重平均z值自1992年以来一直下降，2007年达到最低值，然后开始上升。据透露，虽然出生体重低于2500克的低出生体重儿的比例自2005年左右以来一直稳定，但FGR的比例在2005年达到顶峰后开始下降。