パターン認識受容体cGASが介在する放射線応答制御の解明と癌放射線治療への応用

阐明模式识别受体cGAS介导的放射反应控制及其在癌症放射治疗中的应用

基本信息

批准号：
21K07691
负责人：
吉野浩教
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hirosaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) は病原体関連分子を認識するパターン認識受容体の一種で，加えて近年では，免疫細胞内のcGASの活性化が抗腫瘍免疫誘導に重要であることが示されている。一方，癌細胞内でのcGASの活性化が癌治療効果に及ぼす影響に関する報告は限られている。研究代表者は公共データベースを用いた解析によりcGASの発現と頭頸部扁平上皮癌患者の予後不良等との関連性を見出すとともに，in vitroにおいてcGASが頭頸部扁平上皮癌細胞の放射線抵抗性に関与することを見出したが，そのメカニズムは未解明である。本研究では，cGAS刺激因子と放射線の併用による抗腫瘍免疫活性を兼ね備えた効果的な癌放射線治療戦略に繋げるための基盤研究として，放射線の抗癌効果の妨げとなるcGASが介在する癌細胞の放射線抵抗性機構を解明する。本年度は，1年目に明らかとなったcGASの発現抑制による放射線応答が頭頸部扁平上皮癌細胞株の種類（SAS及びCa9-22）によって異なる原因の解明を目指した。細胞老化関連因子p21に着目して解析を進め，以下を見出した。(1) cGASの発現抑制により放射線誘発細胞老化とアポトーシスの増加が起きるCa9-22では，照射後のp21の発現増加がcGASの発現抑制により促進される，(2)細胞老化及びアポトーシスではなく，放射線誘発分裂期崩壊がcGASの発現抑制により促進されるSASでは，cGASの発現抑制によるp21の発現促進が起きない，(3) cGASとp21の発現を抑制したCa9-22では，cGAS単独の発現抑制時に観察された放射線誘発細胞老化とアポトーシスの促進が消失した一方で，SASと同様に放射線誘発分裂期崩壊の促進が観察された。以上の結果より，細胞株の種類によってcGASを介した放射線応答が異なった原因として，p21の応答性の違いが示唆された。

cGAS（环状 GMP-AMP 合成酶）是一种识别病原体相关分子的模式识别受体，近年来，免疫细胞中 cGAS 的激活已被证明对于诱导抗肿瘤免疫非常重要。另一方面，关于癌细胞内 cGAS 激活对癌症治疗功效的影响的报道有限。通过利用公共数据库的分析，主要研究者发现cGAS表达与头颈鳞状细胞癌患者不良预后之间存在关系，并且还发现cGAS参与了头颈鳞状细胞癌细胞的体外放射抵抗。机制仍不清楚。在这项研究中，我们的目标是开发一种有效的癌症放疗策略，将 cGAS 刺激因子和辐射结合起来，以刺激抗肿瘤免疫活性，并阐明辐射抵抗机制。今年，我们的目的是阐明为什么由于头颈鳞状细胞癌细胞系（SAS 和 Ca9-22）的类型不同，第一年就清楚的 cGAS 表达抑制引起的放射反应会有所不同。我们将分析重点放在细胞衰老相关因子 p21 上，并发现了以下结果。 (1) 在 Ca9-22 中，抑制 cGAS 表达会增加辐射诱导的细胞衰老和凋亡，但抑制 cGAS 表达会促进辐射后 p21 表达的增加；(2) 而不是细胞衰老和凋亡，在 SAS 中，如果抑制 cGAS 表达会促进辐射诱导的有丝分裂破坏，则抑制 cGAS 表达不会促进 p21 表达 (3) Ca9-22 抑制 cGAS 和 p21 的表达，消除了单独抑制 cGAS 时观察到的辐射诱导的细胞衰老和细胞凋亡的促进作用，但与 SAS 类似，促进了辐射诱导的有丝分裂崩溃。上述结果表明，p21 反应性的差异是 cGAS 介导的放射反应因细胞系类型不同而存在差异的原因。