神経膠芽腫において代謝経路再編成が細胞増殖や治療抵抗性に与える機序の解明

阐明代谢途径重组影响胶质母细胞瘤细胞增殖和治疗抵抗的机制

基本信息

批准号：
20K09329
负责人：
渡邉孝
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Miyazaki
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

悪性脳腫瘍の代表である神経膠芽腫は治癒困難な疾患であり、高度な浸潤能、腫瘍内不均一性や表現型可塑性といった要因が、治療抵抗性や摘出限界に深く関与している。本研究では、メチオニン代謝経路の変化が腫瘍内不均一性や表現型可塑性に与える影響について検討した。当施設で樹立した神経膠芽腫幹細胞株を用いて、培養液からメチオニンを除去した場合に細胞増殖能に変化が認められることが判明し、その機序を解明するために、マイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析を行った。メチオニン代謝は、SREBF2-FOXM1系とACA43系を介したコレステロール生合成を修飾することにより、細胞の自己複製能・多分化能および細胞死に密接に関連していることが示され、論文に報告した。更に、この研究を拡張していく過程で、Gene Set Enrichment Analysis（GSEA)により、proneural-mesenchymal transition（上皮間葉転換）関連の遺伝子に変化が認められることが判明した。遺伝子発現の変化を認めた上位5つの遺伝子の中に、AGGF1、VEGFAが認められ、これらの遺伝子発現の変化をRT-PCRで確認し、更にタンパク発現の変化をウェスタンブロット法で確認した。また、バイサルファイトシーケンスによるメチル化解析を行い、エピジェネティックな変化が生じているか解析した。更に神経膠芽腫患者の摘出標本の免疫染色で、AGGF1は微小血管増殖において、血管内皮細胞、血管周皮細胞、腫瘍細胞にびまん性に発現していることが確認された。今回の解析結果から、メチオニン代謝経路の再編成により、神経膠芽腫細胞の遺伝子発現の変化、DNAメチル化によるエピジェネティックな変化が誘導され、これらの変化が腫瘍内不均一性や表現型可塑性に関与していることが示唆された。

胶质母细胞瘤是一种典型的恶性脑肿瘤，是一种难以治愈的疾病，高侵袭能力、瘤内异质性和表型可塑性等因素与治疗抵抗和切除极限密切相关。在这项研究中，我们研究了蛋氨酸代谢途径的变化对瘤内异质性和表型可塑性的影响。使用我们工厂建立的胶质母细胞瘤干细胞系，我们发现当从培养基中去除蛋氨酸时，细胞增殖能力发生变化，为了阐明其机制，我们进行了全面的基因表达分析。执行。蛋氨酸代谢通过 SREBF2-FOXM1 系统和 ACA43 系统改变胆固醇生物合成，与细胞自我更新、多能性和细胞死亡密切相关，并在一篇论文中进行了报道。此外，在扩展这项研究的过程中，基因集富集分析（GSEA）揭示了与原神经-间质转化相关的基因的变化。基因表达变化前5位的基因中发现AGGF1和VEGFA，并通过RT-PCR证实基因表达的变化，并通过Western blotting进一步证实蛋白表达的变化。我们还使用亚硫酸氢盐测序进行甲基化分析，以分析是否发生表观遗传变化。此外，对胶质母细胞瘤患者切除标本的免疫染色证实，AGGF1在微血管增殖过程中在血管内皮细胞、血管周细胞和肿瘤细胞中广泛表达。该分析结果表明，蛋氨酸代谢途径的重组通过胶质母细胞瘤细胞中的 DNA 甲基化诱导基因表达的变化和表观遗传变化，并且这些变化有助于肿瘤内异质性和表型可塑性。

项目成果

期刊论文数量（27）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

メチオニン代謝経路の変化が神経膠芽腫の腫瘍内不均一性や表現型可塑性に与える影響

蛋氨酸代谢途径变化对胶质母细胞瘤瘤内异质性和表型可塑性的影响

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
渡邉　孝;横上聖貴;山下真治;大田　元;竹島秀雄
通讯作者：
竹島秀雄

Infantile Choroid Plexus Papilloma with Multiple Peritumoral Cysts

婴儿脉络丛乳头状瘤伴多发性瘤周囊肿

DOI：
10.1016/j.wneu.2022.03.068
发表时间：
2022
期刊：
World Neurosurgery
影响因子：
2
作者：
Horinouchi Shoichi;Watanabe Takashi;Takeshima Hideo
通讯作者：
Takeshima Hideo

Posterior Petrous Meningioma Fed by a Branch of the Persistent Trigeminal Artery Terminating in the Anterior Inferior Cerebellar Artery

岩部后脑膜瘤由终止于小脑前下动脉的持续三叉动脉分支供血

DOI：
10.1016/j.wneu.2021.02.073
发表时间：
2021
期刊：
World Neurosurgery
影响因子：
2
作者：
Suematsu Yuuki;Watanabe Takashi;Takeshima Hideo
通讯作者：
Takeshima Hideo

Selection of surgical approach for cerebellar hemangioblastomas based on venous drainage patterns

DOI：
10.1007/s10143-021-01544-y
发表时间：
2021-02
期刊：
Neurosurgical Review
影响因子：
2.8
作者：
Takashi Watanabe;Yuuki Suematsu;Kiyotaka Saito;G. Takeishi;Shinji Yamashita;H. Ohta;K. Yokogami;H. Takeshima
通讯作者：
Takashi Watanabe;Yuuki Suematsu;Kiyotaka Saito;G. Takeishi;Shinji Yamashita;H. Ohta;K. Yokogami;H. Takeshima

PBRM1 and BAP1: novel genetic mutations in malignant transformation of craniopharyngioma?a case report

PBRM1和BAP1：颅咽管瘤恶变的新基因突变？一例报告

DOI：
10.1007/s10014-022-00444-3
发表时间：
2022
期刊：
Brain Tumor Pathology
影响因子：
3.3
作者：
Tamura Mitsuru;Yokogami Kiyotaka;Watanabe Takashi;Kawano Tomoki;Muta Junichiro;Yamashita Shinji;Oguri Nobuyuki;Sato Yuichiro;Takeshima Hideo
通讯作者：
Takeshima Hideo